Химия и химические технологии/6.Органическая химия

Слащинин Д.Г., Федорова Н.А., Товбис М.С.

Сибирский государственный технологический университет, Россия

Новая схема синтеза диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты

Известно, что производные диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты – это соединения, представляющие большой практический интерес, так как они являются основой современных противоаритмических препаратов, которые в настоящее время выпускаются в Китае [1].

На сегодняшний день известна единственная схема синтеза диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты. Она заключается в том, что из диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты получают динатриевую соль, которую ацилируют хлористым ацетилом до образования диацетилпроизводного; при его замыкании в цикл образуется 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-пирон [2]:

Полученный 3,5-диэтоксикарбонил-2,6-диметил-4-пирон обрабатывают нитрометаном в среде трет.бутилата калия. Образуется диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитроизофталевой кислоты, который затем гидрируют на катализаторе, получая целевой продукт: диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты [3].

Недостатками известного метода является то, что пятистадийный синтез протекает с суммарным низким выходом – около 14 %. При этом четвертая стадия проводится в трет-бутилате калия с нитрометаном, это трудоемко и взрывоопасно, так как трет-бутилат калия получают из металлического калия и третичного бутилового спирта, обычно в атмосфере азота. В результате образуется производное нитрофенола – диэтиловый эфир 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитроизофталевой кислоты, затем, в результате гидрирования, получают конечный продукт – диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, причем на стадию гидрирования расходуется значительное количество водорода и времени – 3 дня.

Предложенный нами способ синтеза решает задачу получения диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, более технологичным способом с меньшим количеством стадий, безопасного, и с большим суммарным выходом конечного продукта, равным 62%.

В качестве исходного вещества мы предлагаем тот же самый диэтиловый эфир ацетондикарбоновой кислоты, однако в качестве первой стадии циклоконденсацию с изонитрозоацетилацетоном, приводящую к образованию перзамещенного пара-нитрозофенола – диэтилового эфира 5-нитрозо-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты, путем гидрирования которой получаем сразу конечный продукт – диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты. Предложенный способ позволил сократить число стадий и повысить выход в 4,5 раза. При этом процесс становится более безопасным, так как проводится при комнатной температуре. Кроме того, стадия восстановления требует вдвое меньшего количества водорода и значительно меньшего времени гидрирования, так как восстановлению подвергается нитрозогруппа, а не нитрогруппа:

Таким образом, нам удалось синтезировать диэтиловый эфир 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты по новой схеме синтеза, которая оказалась значительно эффективнее, чем известная промышленная схема.

Литература:

1. www.chembuyersguide.com/partners/chemlin2-115.html

2. Peratoner di A., Strazzerie B. Ricerche dirette alla sintesi del pirone. Nuovo modo di formazione dell’etere dimetilpirondicarbonico // Gazzetta chimica italiana. – 1891. V. 21. – P. 292-300.

3. Eiden F., Leister H. P., Mayer D. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties // Arzneimittel-Forschung. – 1983. - № 33. – P. 101-105.