ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕФЕРМЕНТИРУЮЩИХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ К АНТИБИОТИКАМ

Бендас В.В.

Буковинский государственный медицинский университет, г.Черновцы, Украина

Анотация: Статья аситента посвящена проблеме резистентности неферментирующих граммотрицательных бактерий к антибиотикам и феномену устойчивости, который создает огромные проблемы в процессе лечения больных. В статье анализируется значимость антибиотикорезистентности на современном этапе применения антимикробных средств. Раскрыта роль антибиотикограмы при выборе препарата для проведения этиологического лечения. В статье также даны рекомендации по применению наиболее эффективных антибиотиков по отношению к неферментирующим граммотрицательным бактериям.

Ключевые слова: неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ), антибиотики, резистентность.

Проблема резистентности микроорганизмов не нова, она существовала еще до открытия первого антибиотика. В связи с широким и не рациональном применением антибиотиков в последнее время особенно заметно возросло число штаммов, резистентных к одному или нескольким антибиотикам. Штаммы некоторых бактерий обладают первичной резистентностью к определенным антибиотикам (например, Pseudomonas к ампициллину), другие же, в принципе чувствительные, могут стать резистентными. Наиболее частой предпосылкой приобретенной резистентности является широкое применение какого-либо антибиотика, а следствием этого становится то, что ранее чувствительные штаммы становятся резистентными. Феномен устойчивости - это весьма специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от применения антибиотиков, присутствия перекрестной резистентности к ним.

Неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ) - разнородная группа палочковидных, овоидных или кокковых аспорогенных подвижных или неподвижных хемоорганотрофных аэробных бактерий. В группу входят следующие роды НГОБ: Pseudomonas, Alcaligenes, Moraxella, Acinetobacter, Flavobacterium, Achromobacter. В мазках располагаются одиночно, парами или короткими цепочками. Метаболизм дыхательного типа, образуют каталазу, синтез оксидазы вариабелен. За исключением Moraxella растут на простых питательных средах, формируя колонии, напоминающие колонии энтеробактерий. Большинство НГОБ не ферментируют стандартные углеводные среды из-за слабой их активности или нейтрализации кислых соединений щелочнымы продуктами распада пептона. Могут утилизировать сахара и спирты путем окисления, реже - щелочения. Для выявления сахаролитических свойств в НГОБ необходимо использовать высокие концентрации сахара, небольшой объем сред с углеводами и большую посевную дозу бактерий. Все представители НГОБ не образуют индол.

Следует отметить тот факт, что представители НГОБ характеризуются выраженной антибиотикорезистентностью, что создает огромные проблемы для терапии. При этом устойчивость может быть как природной, связанной с мутациями в хромосоме, так и приобретенной, чаще плазмидоопосредованной.

Основной вопрос клинициста к микробиологу - чем лечить? Антибиотикограмма выделенного возбудителя - главное, что по-прежнему интересует врача, получившего ответ из лаборатории. Именно эти сведения вместе с клинической симптоматикой помогут врачу ответить на вопрос: имеет ли место инфекция, которую действительно нужно лечить антибиотиками, или только колонизация, которую лечить бесполезно, а с учетом спектра рекомендованных антибиотиков – еще и не безвредно для больного.

Только приняв решение о целесообразности антибиотикотерапии, вы можете приступить к углубленному изучению антибиотикограммы или, за неимением последней, заглянуть в любой из многочисленных справочников по выбору антибиотиков на основании микробиоло-гического диагноза. Именно этиологический диагноз инфекции поможет рациональному назначению антибиотикотерапии, исключив заведомо бездейственные группы препаратов. В эру антибиотиков с многочисленными названиями групп нелегко разобраться не только клиницисту, но и микробиологу. С целью облегчения и правильной интерпретации лабораторных исследований чувствительности к антибиотикам группа европейских экспертов (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) выработала правила тестирования антимикробных препаратов и интерпретации результатов для клинического применения. В октябре 2011 года опубликовано второе издание «Правил ...» от экспертов EUCAST, доступное в Интернете [3].

НГОБ являются заведомо мультирезистентными. Это обусловлено наличие первичной, конституциональной невосприимчивости ко многим группам антибиотиков, которая в англоязычной литературе получила название intrinsic resistance. Объясняется эта резистентность тем, что особым образом организованная клеточная стенка грамотрицательных бактерий не пропускает антибиотик во внутрь. Это свойство было присуще псевдомонадам. Позднее было доказано, что, кроме пониженной проницаемости клеточной стенки, конституциональная резистентность усиливается наличием активного удаления (помпа, насос, efflux) антибиотиков из бактериальной клетки. Эта первичная резистентность делает бесполезным применение и нецелесообразным тестирование чувствительности выделенных от пациента НГОБ к пенициллину, ампициллину, цефалоспоринам 1-го и 2-го поколения (цефазолин, цефокситин, цефамандола, цефуроксим), гликопептиду, макролидам, фузидиевой кислоте, линкозамидам, стрептограмину, рифампицину, даптомицину и линезолиду. Кроме этого, НГОБ могут обладать дополнительными, приобретенными (acquired) механизмами резистентности, а именно:

1. Продукция ферментов, разлагающие антибиотики, чаще всего хромосомных b-лактамаз Amp C (цефалоспорины третьего поколения и пенициллины широкого спектра).

2. Ферментативная инактивация антибиотиков путем модификации (аминогликозиды).

3. Потеря транспортных белков (поринов), осуществляющим доставку антибиотика внутрь клетки (карбапенемы) [1].

Представители группы НГОБ обладают избирательной воспри-имчивостью к теоретически действенным антибиотикам. Например, колистин (полимиксин В), которые из-за повышенной токсичности используется чаще как диагностический препарат для идентификации НГОБ in vitro, остается последним оплотом в борьбе с P. aeruginosa и A. Baumani, в то же время совершенно не действует на B.ceracia. Аналогичная ситуация наблюдается с триметопримом / сульфаметоксазолом (котримоксазолом), которые является препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных S. maltophilia и B. ceracia, но числятся в списке бесполезных антибиотиков в отношении P. aeruginosa в связи с избирательною резистентностью синегнойной палочки к триметоприму. Карбапенемы, которые имеют очень широкий спектр действия, принципиально не действуют на S. maltophilia. Особо следует обсудить чувствительность НГОБ к аминогликозидам. S.maltophilia и B.cepacia естественно устойчивы ко всем аминогликозидам, что объясняется плохой проницаемостью клеточной стенки для этой группы антибиотиков и активным их эффлюксом. S. maltophilia дополнительно продуцирует ферменты, модифицирующие аминогликозиды. P. aeruginosa естественно устойчива только к канамицину и неомицину. Такая мозаичность, избирательность действия различных антибиотиков в пределах группы похожих бактерий (НГОБ) еще раз развенчивает миф клиницистов в существовании универсальных антибиотиков, подходящих для лечения любой оппортунистической инфекции, и еще раз подтверждает целесообразность микробиологической диагностики для назначения эффективной антибиотикотерапии. Однако полученные in vitro результаты тестирования должны быть должным образом интерпретированы, прежде чем будут применены для назначения антибиотикотерапии [2].

За правилами EUCAST, в случае если тестирование in vitro все же продемонстрировало некоторую чувствительность к антибиотикам, обозначенным как недействующие, следует интерпретировать это как артефакт (ошибка тестирования). При отсутствии альтернативы и повторном тестировании антибиотик можно применить, но с осторожностью.

Тенденцию в антибиотикорезистентности можно проследить за данными EARS-Net - системы слежения за антибиотикорезистентностью при Европейском центре по контролю за инфекциями (ECDC). Для P. aeruginosa ведется сбор и анализ данных в отношении резистентности к карбапенемам, фторхинолонам, аминогликозидам, цефтазидиму и пиперациллину, тазобактаму. Так же, как и в случае с ESBL - продуцентамы, среди бактерий семейства Enterobacteriaceae частота встречаемости мультирезистентной P. aeruginosa в Южной и Восточной Европе значительно выше, чем в Северной и Центральной (EARS-Net).

Что касается A. baumanii, наибольшее внимание привлекает распространение резистентности к карбапенемам. Механизм резистентности ацинетобактеров к карбапенемам связан прежде всего с наличия карбапенемаз класса В (металло-b-лактамазы). Молекулярно-эпидемиологические исследования в Германии показали, что в 79% случаев устойчивость к карбапенемам ассоциируется с наличия в A. baumanii карбапенемазы группы ОХА [4].

Выводы.

Резистентность неферментирующих грамотрицательных бактерий, представляет собой наиболее серйозную терапевтическую и эпидемическую проблему. Уровень резистентности к разным штаммам НГОБ постоянно меняется. Поэтому необходимо постоянно осуществлять мониторинг резистентности к антибиотикам. На основании научных исследований можно рекомендовать наиболее эффективные антибиотики по отношении к этой группе микроорганизмов, а именно: линезолид, фосфомицин, моксифлоксацин, тримоксазол, рифампицин, гента- и ванкомицин, даптомицин. При этом минимальную ингибирующую концентрацию нужно повышать минимум в 10 раз.

Литература.

1. Arias C.A. Антибиотикорезистентность – вызов клинической медицине XXI века [Электронный ресурс] / C.A. Arias, B.E. Murray // New England Journal of Medicine. – 2009. – Vol. 360, № 5. - Р. 439-443.

2. Страчунский Л.С. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях интенсивной терапии / Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. с соавт. // Пособие для врачей. - 2002. - 22 с.

3. Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів: Методичні рекомендації [Текст] / Ю.Л. Волянський, І.С. Гриценко, В.П. Широбоков [та інш.]. – ДФЦ МОЗ України. – К, 2004. – 38 с.

4. Kaase М. Carbapenemasen bei Acinetobacter baumannii: Molekulare Epidemiologie in Deutschland und Hinweise zur Diagnostik. (Карбапенемазы Acinetobacter baumannii: молекулярная эпидемиология в Германии и рекомендации по диагностике. - Нем.) // Hyg. Med. - 2012. - 37. - 1/2. - 16-19.