Химия и химические технологии/

6.Органическая химия.

К.х.н., доцент Валюк В.Ф.,

студентка ІV курсу

Харченко О. Г.

Уманський державний педагогічний університет ім. Павла Тичини, природничо-географічний факультет, кафедра хімії та екології, 20300, Україна, Умань, вул. Садова 2, e-mail: Vvalyuk@mail.ru

 

МЕТОДИ СИНТЕЗУ ДИЦИКЛОПЕНТАНОПІРИДИНІВ ТА ЇХ АНАЛОГІВ

Люмінофори органічної природи знаходять широке застосування як сенсибілізатори, активні середовища рідинних лазерів [1-2], флуоресцентні мітки і зонди у медико-біологічних дослідженнях, де за їх допомогою вирішують цілий ряд прикладних та наукових задач [3].       Одним з перспективних класів таких флуоресцентних барвників є гексагідродициклопентано[b,e]піридини. Відносно простий шлях синтезу дає можливість легко модифікувати структуру дициклопентанопіридинів у потрібному напрямку.

Серед синтетичних шляхів одержання дициклопентанопіридинів можна виділити три основні напрямки:

1. Конденсація альдегідів та кетонів з аміаком та амінами;

2. Високотемпературні реакції циклопентанону та його похідних з амінами;

3. Використання 1,5-дикетонів в побудові дициклопентанопіридинової системи.

Розглянемо ці напрямки у зазначеному порядку.

1.     Конденсація альдегідів та кетонів з аміаком чи амінами

Перші дослідження реакції конденсації альдегідів та кетонів з аміаком були проведені Ганчем. А. Е. Чичибабін ще в 1920р. першим використав циклічні кетони у цьому синтезі [4-6]. Було знайдено, що конденсація може іти різними способами і залежить як від природи альдегіду, так і від умов реакції.

Так, конденсація циклічних кетонів та альдегідів з водним аміаком в присутності невеликої кількості ацетату амонію призводить до утворення дициклопентано[b,e]піридину 1.1 та дициклогексано[b,e]піридину 1.2 [7-8].

V. Balian, R. Jeyaraman [9-11], досліджуючи конденсації циклічних кетонів, зокрема циклогексанону та циклогептанону з ароматичними альдегідами в присутності ацетату амонію виявили, що в даній реакції утворюються азабіциклокетони.

Тими ж авторами (V. Balian, R. Jeyaraman) було знайдено [12], що за тих же самих умов, використовуючи однотипні реагенти: циклічний кетон (циклопентанон), ароматичні альдегіди та ацетат амонію у мольному співвідношенні 2:2:1, можливо отримати 8-арил-диариліден-1,2,3,5,6,7-дициклопентано[b,e]піридини з виходами 15-25%.

Для отримання сполук 1.4-1.8 суміш циклопентанону (0.05 моль), ароматичного альдегіду (0.1 моль) і сухого ацетату амонію (0.05 моль) в 50 мл етанолу, нагрівають протягом 3 годин. Після охолодження реакційної маси випадають кристали, які промивають етером. Вихід 25%. Перекристалізацію проводять з хлороформу чи бензену. Отримані сполуки мають жовте забарвлення та флуоресценцію в розчинах.

В даній реакції іде спочатку утворення бензиліденциклопентанону, що утворюється з циклопентанону і бензальдегіду, який і приймає безпосередню участь у цій тримолекулярній конденсації з подальшим утворенням 8-арил-диариліден-1,2,3,5,6,7-дициклопентано[b,e] піридину.

У роботах [13-14]  синтез 3,5-дибензиліден-1,2,3,5,6,7-гексагідро-8-фенілдициклопентано[b,e]піридину 1.9 здійснюють за наступною методикою. Циклопентанон (0.25 моль; 18.4 мл), бензальдегід (0.5 моль; 50.8 мл) і ацетат амонію (0.25 моль; 19.3 г) розчинений у 250 мл абсолютного етанолу нагрівають зі зворотнім холодильником 1 годину. Протягом цього часу, розчин змінює колір від безбарвного до оранжевого. Далі розчин охолоджують на льодяній бані. В’язку масу, що утворюються, промивають метиленхлоридом. Вихід речовини (8 г світло-жовтого порошку) становить 15%.

Далі синтезовану сполуку 1.9 піддають озонолізу і отримують дикетон 1.10. Дикетон 1.10 нагріванням з Na2CO3 і NН2ОН·НСІ в ДMФ перетворюють в оксим 1.11, який без виділення із реакційної суміші відновлюють сумішшю NaBH4 і TiCI4  в сухому ДMФ з утворенням 1.12.

 

2.     Високотемпературні реакції циклопентанону та його похідних з амінами

Конденсацію альдегідів з аміаком також проводили в газовій фазі, використовуючи різноманітні каталізатори оксидної природи, наприклад – оксид алюмінію. В більшості випадків у таких умовах утворювалась суміш численних продуктів реакції з низькими виходами компонентів.

В роботі [15] описуються високотемпературні реакції циклопентанону та його похідних з аліфатичними амінами та аміаком. Наприклад, сполука 1.13 синтезована з виходом 11.5% взаємодією циклопентиламіну (1 моль) і 2-бутиліденциклопентанону (3 моль) у присутності каталітичної кількості ацетату амонію при температурі 200˚С.

 

Незначні кількості 1.13 знайдено в продуктах високотемпературної (300-350˚С) реакції між еквімолярними кількостями циклопентанону та три-N-бутиламіну.

     В патенті [16] описані конденсовані піридини, що також отримані шляхом високотемпературного синтезу (250-550˚С), при конденсації відповідних кетонів з аліфатичними альдегідами та аміаком. Так, в реакції циклопентанону, формальдегіду та NH3 у співвідношенні 100:25:50 при 350˚С утворювався дициклопентано[b,e]піридин 1.14 з виходом 38%.

Синтез дициклопентанопіридинового похідного в дещо м’якших умовах описується в статті [17]. 2,3:5,6-Ди(триметилен)піридин 1.14 отримують наступним шляхом: 2-амінометиленциклопентанон (0.5г, 4.5 ммоль), циклопентанон (0.38 г, 4.5 ммоль) та ацетат амонію 10 мг нагрівають до 120˚С протягом 12-20 год. Після цього реакційну масу охолоджують, суміш розтирають з естером і естеровий розчин висушують над МgSO4. Після фільтрації розчинник випарюють під вакуумом. Отриману темну олію очищають вакуумною перегонкою. Отримують 0.63 г білого кристалічного матеріалу, ТПл. 86˚С.

В патенті [18] описуються сполуки: 1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридин-8-амін 1.15 та 1,2,3,4,5,6,7,8-октагідро-9-акридинамін 1.16 яким притаманна нейротропна активність. Дані сполуки отримують конденсацією 1-аміно-2-ціано-1-циклопентену з кетонами (n = 1-2) при температурі 160-180 ˚С у суміші бензолу з поліфосфорною кислотою.

Синтез та властивості даного класу сполук описано в роботі [19]. Синтез 1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридин-8-аміну 1.17, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагідро-9-акридинаміну 1.18 та 1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-декагідродициклогептано[b,e]піридин-12-аміну 1.19 здійснено взаємодією єнамінонітрилів чи антранілонітрилу з відповідними кетонами. Синтез проводять наступним чином.

Кип’ятять зі зворотним холодильником 0.01 моль єнамінонітрилу, 0.02 моль кетону і 1.5 г безводного хлориду цинку в 25 мл сухого ксилолу протягом 2-8 годин, охолоджують, ксилольний розчин декантують, смолянистий залишок розтирають в 25 мл 5н КОН, осад фільтрують, промивають водою та гарячим хлороформом, хлороформ відганяють, осад хроматографують на колонці із силікагелем спочатку в хлороформі, потім – в системі бензол-абсолютний спирт – амоніак (40:9:1).

         Методи синтезу карбоксильованих та амінованих похідних дициклопентано[b,e]піридинів були запатентовані [20]. Зокрема, реакцією циклізації циклопентанону з 2-(диметиламінометил)циклопентаноном було синтезовано гексагідродициклопентано[b,e]піридини 1.14.

Нагріванням 1.14 з ізопропілмагній бромідом, метанолом і СО2 отримують 1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридин-3-карбоксилат 1.20, дією амоніаку на 1.20 отримують 1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридин-3-карбоксамід 1.21.

 

Використання 1,5-дикетонів у побудові дициклопентанопіридинової системи

Серед синтетичних методів отримання похідних дициклопента­нопіридинів та їх похідних найбільш загальними, ефективними і широковживаними являються методи, в яких виходять із 1,5-дикетонів чи сполук, які утворюють ці дикетони в процесі реакції.

В роботі [21] автори описують синтез похідних піридину з двома циклопентановими кільцями з використанням d-дикетону, ацетату амонію та оцтової кислоти. Вихід цільового продукту – 60%.

Структури типу 1.14 були також виділені в реакціях каталітичного відновного амінування дикетонів. Амінуючими реагентами при цьому були метиламін, етиламін та анілін. При використанні метиламіну та етиламіну відбувається утворення N-заміщених дициклопентано­[b,e]піперидинів 1.22-1.24. Аналогічний характер мають перетворення дикетонів під дією водню та аміаку. При цьому утворюється суміш дициклопентано[b,e]піперидину 1.25 та дициклопентано[b,e]піридину 1.14.

 

Серія робіт Камінського і Тиліченка [22] присвячена вивченню конденсації 1,5-дикетонів з альдегідами та первинними амінами з утворенням N-заміщених продуктів: 1,2,3,4,5,6,7,8-октагідродициклопентано­[b,e]піридинів та солей 1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридинію.

При вивченні взаємодії 2,2׀ – метиленциклопентанону з аніліном в 98%-ній оцтовій кислоті було виявлено, що спочатку утворюється ацетат 4-феніл-1,2,3,5,6,7,7a,8-октагідродициклопентано[b,e]піридинію. Останній без виділення переводили в 4-феніл-1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-декагідро­дицикло­пентано[b,e]піридин шляхом розбавлення реакційної суміші водним розчином соди. При додаванні NaClO4  до водного розчину після відділення сполуки 1.26, отримали перхлорат 4-феніл-1,2,3,5,6,7-гексагідродициклопентано[b,e]піридинію 1.27.

Отримані дані дозволяють стверджувати, що в даному разі спостерігається диспропорціонування проміжної сполуки – ацетату N-арилпіридинію на відповідні похідні 1.26 і 1.27.

Також були отримані N-R-9-Rا – дициклопентанодигідропіридини, які утворюються в результаті реакції аліциклічних 1,5-дикетонів з первинними аліфатичними амінами в присутності каталітичних кількостей пара-толуолсульфокислоти. Із первинних амінів використовують метиламін, етаноламін, бензиламін.

Література:

1.                 Lakowicz J.R. Topics in Fluorescence Spectroscopy. - Plenum Press, New York, 1994. - Vol. 4: Probe Design and Chemical Sensing (Ed.). – 520 p.

2.                 Valeur B. Molecular fluorescence. – Wiley VCH, Weinheim, 2002. – 408 p.

3.                 Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. - М.: Наука, 1989. – 278 с.

4.                 Чичибабин А.Е., Мошкин П.А., Тяжелова Л.С. Конденсация уксусного альдегида с аммиаком в присутствии окиси алюминия // ЖРХО. – 1920. – №54. – С. 413-526.

5.                  Чичибабин А.Е., Орочко Д.И. Конденсация альдегидов и циклических кетонов с аммиаком  // ЖРХО. – 1930. – №62. – С. 1201-23.

6.                  Tchitchibabine A.E. Us syntheses bans la serie de la pyridine // Bull. soc. chim., France – 1936. – Vol. 5, №3. – Р. 762-82.

7.                 Tchitchibabine A.E. Sur les reactions de condensation des aldehydes et cetones avec l’ammoniaque en bases pyridiques. Condensation des aldehydes acetique et crotonique // Bull. soc. chim., France. – 1937. – Vol. 5, №4. – Р. 1826-38.

8.                 Tchitchibabine A.E. Sur les reactions de condensation des aldehydes et cetones avec l’ammoniaque en bases pyridiques. Condensation aves les cetones cycliques // Bull. soc. chim., France. – 1939. – Vol.5, №6. – Р. 522-32.

9.                 Baliah V., Jeyaraman R. Synthesis of some –3-azabicyclo[3.3.1]nonanes // Indian J. Chem. – 1971. – Vol. 9. – Р.1020-21.

10.             Baliah V., Jeyaraman R., Usha R. Synthesis of some azabicyclic ketones // Indian J. Chem. – 1977. – Vol. 15В. – Р.90-98.

11.             Baliah V., Jeyaraman R. Synthesis of some azabicyclooctene  berivatives though a selcetive Hofmanm degradation of 2,4-diphenil-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-5-one // Indian J. Chem. – 1977. – Vol. 15В. – Р. 791-797.

12.             Baliah V., Jeyaraman R. 8-Aryl-3,5-diarylidene-1,2,6,7-tetrahydro­dicyclopenta[b,e]pyridines by the Condensation of Cyclopentanone with Substituted Benzaldehydes in the Presence of Ammonium Acetate // Indian J. Chem. – 1977. – Vol. 15В. – Р.797-799.

13.            Kneeland D.M., Ariga K., Lynch V.M., Huang Ch.-Yu., and Anslyn E.V. Bis(alkylguanidinium) receptors for phospohodiesters: effect of counterions, solvent mixtures, and cavity flexibility on complexation // J. Am. Chem. Soc. – 1993. – Vol. 115, №22. – Р. 10042-10055.

14.             Perreault D.M., Cabell L.A., Anslyn E.V. Using guanidinium groups for the recognition of RNA and as catalysts for the hydrolysis of RNA // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 1997. – Vol.5, №6. – P. 1209-1220.

15.            Edgar O.B., Johnson D.H. High-temperature(300-350 ˚C) reactions of cyclopentanone and some of its derivatives with ammonia and aliphatic amines // J. Chem. Soc. – 1958. – Vol. 2. – P. 3925-3939.

16.             Bis(cycloalkeno)pyridines. /Gold D., Scheideanstalt S., Roessler F. / Eur. Pat.(Belg.), (AN 1978:563427), Appl. BE 19776046133, 1978, 11 pp. - Цит. по: Chem. Abstr. – 1978. – Vol. 131. – 858391.

17.            Thummel R.P., Kohli D.K. Preparation and Properties of Annelated Pyridines // J. Org. Chem. – 1977. – Vol. 42, № 16. – P. 2742-2747.

18.             2,3-Cycloalkano-4-amino-6,7-dihydro-5H-1-pyrindines having neurotropic activity. / Upadysheva A.V., Grigor'eva N.D., Znamenskaya A.P., Lavretskaya E.F., Saratikov A.S., Sarkisyan D.A., Gorshkova V.K. / SU USSR. (C 07 D 221/16, [19752146400]), 30 March 1977, 6 pp. - Цит. по: Chem. Abstr. – 1977. – Vol. 110. – 552328

19.              Гончаренко С.Б., Каганский М.М., Портнов Ю.Н., Граник В.Г. Константы ионизации лекарственных препаратов амиридина и акридина и их аналогов // Химико-Фармацевтический Журнал. – 1992. – Т. – 26, № 9-10. С. 83-85.

20.             Carboxylic acid salts of tetrahydroquinolines and pyridine derivatives. / Charles A., Curran A., Ward C. / U.S. 3963722 (CI C 07 D 215/48 [19750638739]), Appl. 19751208, 08 March 1977, 6 pp. - Цит. по: Chem. Abstr. – 1977. – Vol. 118. – 4011228.

21.             Colonge J., Dreux J., Delplace H. Etude sur les δ-dicetones bicycliques. Passage aux composes pyridiniques // Bull. Soc. Chim. Fr. – 1957. – Vol. 8. – P. 447-449.

22.             Каминский В.А., Тиличенко М.Н. О взаимодействии 2,2׀ – метиленциклопентанона с анилином. // ЖОХ. – 1969. – T. 5, № 1-2. – С. 186-187.