Жданова А.В., Тюренков И.Н., Рогова Л.Н.

Волгоградский государственный медицинский университет, Россия

Влияние однократного введения новых производных фенотропила на показатели теста «принудительного плавания по Порсольту» у крыс

Введение. В настоящее время увеличивается распространенность состояний, сопровождающихся проявлениями депрессии [5]. Доказана эффективность терапии таких состояний структурными аналогами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), в том числе фенотропилом [3], который является высокоэффективным ноотропным препаратом и обладает широким спектром действия, включающим анксиолитические и антидепрессантные свойства [1, 2]. В то же время фенотропил способен вызывать психомоторное возбуждение, ажитацию, нарушение сна [5], то есть побочные эффекты неприемлемые при лечении депрессии. В связи с этим перспективным является разработка оптимальных фармакологических средств для терапии депрессивных состояний, сочетающих высокую клиническую эффективность и лекарственную безопасность, которые можно применять для профилактики и комплексного лечения психоневрологических нарушений и сопутствующей соматической патологии.

Цель: изучить антидепрессантные свойства новых производных фенотропила в тесте принудительного плавания по Порсолту.

Материалы и методы: в работе исследовалось 6 новых соединений производных альфа-пирролидона. Изучаемые вещества синтезированы на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия). Поскольку некоторые из изучаемых соединений обладали плохой растворимостью в воде, в качестве растворителя для приготовления рабочих растворов использовалась 2% крахмальная слизь, которая готовилась ex tempore. Лабораторным животным вещества вводились per os в дозах, составляющих 1/10 от молекулярной массы: РГПУ-240 – 26 мг/кг, РГПУ-67 и РГПУ-82 – 23 мг/кг, РГПУ-95 – 25 мг/кг, РГПУ-96 – 27 мг/кг, РГПУ-134 – 32 мг/кг. В качестве препаратов позитивного контроля использовались: фенотропил – 22 мг/кг (синтезирован на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия)), мелипрамин – 15 мг/кг, (Egis Pharmaceuticals, Венгрия). В качестве препарата сравнения анидепрессантных свойств был выбран трициклический антидепрессант мелипрамин, т.к. он оказывает психостимулируещее действие, которое так же проявляется и у изучаемых соединений.

Для выявления специфической антидепрессантной активности соединений использована модель стрессиндуцированной депрессии: тест «принудительного плавания (ПП) по Порсольту» [6]. В этом тесте к показателям поведенческой депрессии, которая проявляется иммобилизацией животного в аверсивной среде, добавляется показатель характеризующий поведение активного сопротивления воздействию аверсивных факторов, который регистрируется по количеству прыжков и длительности активного плавания (ритмичные движения всеми конечностями). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерия Данна для множественных сравнений, непараметрического U- критерия Мана-Уитни.

Результаты: В тесте принудительного плавания по Порсольту соединения РГПУ-67, РГПУ-95, РГПУ-96 и РГПУ-134 статистически значимо уменьшали продолжительность иммобилизации крыс (табл.1), что свидетельствует о наличии антидепрессантных свойств у изучаемых веществ. Кроме того, соединения РГПУ-95 и РГПУ-134 повышали физическую работоспособность крыс в стрессовых условиях: достоверно увеличивали количество прыжков и продолжительность активного плавания крыс. РГПУ-240 достоверно по сравнению с контролем снижало латентный период иммобилизации, но уменьшало ее продолжительность, не оказывало влияния на количество попыток избежать аверсивной водной среды – прыжков, и, следовательно, проявляло умеренные антидепрессантные свойства. Соединения РГПУ-67, РГПУ-82 и РГПУ-96 также проявляли слабое антидепрессантное действие, оказывая влияние лишь на отдельные показатели данного теста (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние однократного введения соединений на параметры поведения животных в тесте принудительного плавания по Порсолту

Соединения	длительность иммобилизации, сек.	количество прыжков	суммарное время активного плавания, сек.
Контроль	71,1±5,3	5,2±0,5	150,5±13,9
РГПУ-67	27,3±2,1*#	7,3±0,5*	208,3±9,5
РГПУ-82	35,2±3,1*	7,1±1,2	205,1±10,2
РГПУ-95	20,1±3,6*#	11,1±0,7**#	222,5±13,9
РГПУ-96	37,5±2,0*	7,6±1,0	184,6±7,7
РГПУ-134	17,6±2,6**#	8,1±0,8*	232,9±8,3
РГПУ-240	37,7±5,4*	6,0±0,9	196,6±9,5
Фенотропил	41,0±3,0*	8,1±0,7*	196,4±5,8
Мелипрамин	23,2±2,4**#	12,0±0,7**#	213,5±9,6

Обозначения: *- p<0,05 и ** - p<0,01– достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных; # - p<0,05 достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших фенотропил, & - p<0,05 достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших мелипрамин.

Выводы: таким образом, результаты теста для изучения антидепрессантной активности показали наличие антидепресантных свойств у всех соединений исследуемого ряда, однако степень выраженности этих свойств не одинакова у различных соединений. Наиболее выраженный эффект отмечался у РГПУ-95 и РГПУ-134, которые вызывали статистически значимые изменения специфических показателей: увеличение латентного периода иммобилизации, уменьшение ее продолжительности, повышение количества прыжков и времени активного плавания в тесте принудительного плавания по Порсольту. При этом соединения РГПУ-95 и РГПУ-134 достоверно превосходили по большинству показателей фенотропил и не уступали мелипрамину.

Остальные изучаемые соединения РГПУ-240, РГПУ-67, РГПУ-82, РГПУ-96 в тесте принудительного плавания по Порсольту проявляли антидепрессантные свойства менее выражено, уступали мелипрамину и не превосходили фенотропил. Тем не менее, полученные результаты не исключают наличие у исследуемых веществ антидепрессантной активности, и требует дальнейшего углубленного изучения данных свойств.

Литература:

1. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В., Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Воронина Т.А., Нестерук В.В., Патент РФ 2232578 (2003), 7 А61К31/4152, А61Р25/24 (2004).

2. Белоусов Ю.Б., Мухина М.А. // Качественная клиническая практика. – 2005. – №3.

3. Калуев А.В. Новые направления ГАМК-ергической фармакологии тревоги и депрессии / А.В. Калуев, Д.Дж. Натт // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2004. – Т.67, №6. – С.3-7.

4. Куликова Т.Ю. Фенотропил: экспериментально-клиническая фармакология и практическое применение. – 2007. – Москва. – С. 72-77.

5. Манвелян Э.А. Половая диссимиляция эффектов психотропных средств / Э.А. Манвелян. – Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. – 107 с.:ил.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Р.У. Хабриев (ред.), Москва, (2005).