¹Мышкин В.А., ²Еникеев Д.А., ²Галимов Д.М., ³Сергеева С.А., ¹Мышкин И.В., ²Еникеева С.А., ²Тамарова Э.Р.

1. ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», г. Уфа.

2.ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г.Уфа

3. Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ ВНУ-БВ, г. Старая Купавна, Московская область.

Новые подходы к метаболической коррекции химически

индуцированных повреждений печени и почек.

Патогенная роль свободных радикалов и перекисей в повреждающем действии химических веществ на макромолекулы клеток печени и почек свидетельствуют о перспективности применения ингибиторов этого процесса в качестве средств профилактики и лечения.

Результаты изучения гепатозащитных эффектов препаратов на моделях химически индуцированной патологии печени и почек представлены в таблице. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективными средствами коррекции окислительных, деструктивных и метаболических повреждений печени и почек являются препараты, относящиеся к различным классам фармакологических средств, но обладающих в той или иной степени антиоксидантной активностью.

Эффекты ацетилцистеина, оксиметлурацила его производного, а также α-токоферола хорошо выражены на моделях повреждений печени, сопровождающихся высокой степенью активации ПОЛ (модели 1, 2, 3). Антиоксидант мексидол (мексикор) проявил выраженный гепатопротекторный эффект на моделях гепатозо-гепатита, индуцированного этанолом (модель 2), фиброза печени, индуцированного сочетанием совтола и алкоголизации (модель 3) и на моделях тетрахлорметанового гепатита, дифференцированных по возрасту (модели 4 и 5).

Таблица. Дифференцированный подход к фармакологической коррекции химически индуцированной патологии печени и почек, обусловленной нарушением процессов перекисного окисления липидов

Экспериментальная модель, этиопатогенез	Методы коррекции
1. Гепатит, индуцированный дихлорэтаном, с высокой степенью активности ПОЛ, снижением количества восстановленного глутатиона и SH-группы белков	Ацетилцистеин, оксиметилурацил, 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацил, α-токоферол
2. Гепатоз-гепатит, индуцированный этанолом, с высокой степенью активности ПОЛ, увеличением объема жировой дистрофии, высоким уровнем активности трансаминаз	Оксиметилурацил, мексидол, силимарин, сочетание оксиметилурацила с мексидолом (натрия сукцинатом)
3. Гепатит-фиброз, индуцированный сочетанием совтола и алкоголизации, с высокой степенью активности ПОЛ, дефицитом антиоксидантов, подавлением активности ферментов цикла Кребса	Оксиметилурацил, его сочетания с натрия сукцинатом, мексидолом, сукцинат-пиримидиновые комплексы
4. Гепатит-цирроз у крыс молодого и зрелого возраста, индуцированный ТХМ, с умеренной или высокой степенью активности ПОЛ, явлениями тяжелого цитолиза и холестаза, нарушением функции печени	Производные бензимидазола – бемитил, этомерзол, тиетазол, мексидол, сукцинат-пиримидиновые комплексы
5. Гепатит-цирроз у старых крыс, индуцированный ТХМ, с фазовой динамикой ПОЛ, дефицитом АТФ, снижением общей резистентности организма к высотной гипоксии	Мексидол, натрия сукцинат+оксиметилурацил, антигипоксанты, фитопрепараты
6. Гепатит, индуцированный хлорфенолами, с умеренной активацией ПОЛ, подавлением биоэнергетических и метаболических процессов, разобщением окисления и фосфорилирования	Производные бензимидазола - тиетазол, цитомак+дополнительно витамины В,С,Е; оксиметилурацил
7. Гепатит, индуцированный трихлорметафосом, с умеренной активацией ПОЛ, подавлением систем антиоксидантной защиты, активацией лизосомальных гидролаз	Производные бензимидазола – бемитил, этомерзол, тиетазол, антигипоксанты
8. Токсическая гепатаргия, индуцированная высокими дозами ТХМ, этанола, ПХБ, ДХЭ, ФОС, протекающая с подавлением активности ПОЛ, функционально-метаболического состояния печени	Дезинтоксикационная терапия, антидоты, метадоксил, антигипоксанты прямого энергизующего действия
9. Токсическая нефропатия, индуцированная дихлорэтаном, с высокой степенью активации ПОЛ, подавлением активности глутатионзависимой антиоксидантной системы	Ацетилцистеин, пептидные препараты из животного сырья

Схема 1. Механизмы, спектры фармакологической активности и общие неспецифические эффекты в структуре гепатопротекторного действия

оксиметилурацила и препаратов, содержащих сукцинат.

Примечание: * – по результатам проведенных исследований.

Исследования с применением биохимических, гистохимических и патоморфологических методов позволили получить данные, которые дают основание высказаться об определенном сходстве и различиях в механизмах гепатопротекторного действия оксиметилурацила и мексидола.

Механизмы действия препаратов представлены на схеме. В развитии этого направления исследований получены также предварительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности сочетанного применения оксиметилурацила с препаратами, содержащими сукцинат, в том числе с мексидолом, превосходящем гепатозащитный эффект индивидуальных препаратов. Можно предположить, что позитивный эффект данных комбинаций связан с усилением препаратами функционального взаимодействия энергопродуцирующего митохондриального окисления с энергопотребляющим синтезом белка.

Из данных таблицы также видно, что при введении крысам с гепатитом, индуцированным хлорфенолами (модель 6) и трихлорметафосом (модель 7), в качестве средств коррекции повреждений печени эффективны синтетические аналоги пуриновых оснований НК – производные бензимидазола (бемитил, тиетазол, этомерзол), а также некоторые препараты с антигипоксическим механизмом действия (цитомак).

При повреждении печени высокими дозами тетрахлорметана, этанола, полихлорированных бифенилов, дихлорэтана фосфорорганическими соединениями (модель 8) развивается токсическая гепатаргия, протекающая с подавлением активности ПОЛ и функционально-метаболического состояния печени. Защита печени антиоксидантами малоэффективна. В то же время, применение антиоксидантов в сочетании с антидотами, препаратами прямого энергизирующего действия и дезинтоксикационными мероприятиями на раннем этапе токсогенеза достигается гепатопротекторный эффект. Ацетилцистеин в условиях экспериментальной токсической нефропатии, вызванной дихлорэтаном, способствует восстановлению функционально-метаболического состояния почек, проявляет антиоксидантное действие, повышает эффективность некоторых пептидных лекарственных средств из ткани почек.

Литература

1. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Медицина, 1986. – 287 с.

2. Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Антиоксидантная коррекция отравлений. Уфа, 2009. – 404 с.

3. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Окислительный стресс и повреждение печени при химических воздействиях. – Уфа, 2001. – 176 с.

4. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Галимов Д.М. Перекисное окисление липидов и гепаторенальные повреждения у крыс при воздействии стойких органических загрязнителей // Фундаментальные исследования, №10, 2011. – с. 137-139.