ЗНАЧЕНИЕ УРОВНЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО
ЭНДОТОКСИНА В КРОВИ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ КАК ПРЕДИКТОРА РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЙ
ИЗ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА
Микуров А.А., Гарбузенко Д.В.
ГОУ ВПО Челябинская государственная
медицинская академия,
Г. Челябинск, Россия (454092,
г. Челябинск, ул. Воровского, 64) http://www.chelsma.ru
У больных циррозом печени (ЦП) кровотечения из
варикозно расширенных вен пищевода являются наиболее опасным осложнением
портальной гипертензии (ПГ) и сопровождаются высокой летальностью.
Эндоскопическая оценка степени варикоза и состояния слизистой оболочки пищевода
и желудка при фиброэзофагогастроскопии имеет важное значение для определения
риска их развития [10]. Однако, инвазивность, а также дискомфорт, который
испытывают больные во время выполнения данной процедуры, приводят к тому, что в
ряде случаев они отказываются от её проведения и фактически не поддаются
наблюдению. Кроме того, исследование может быть неосуществимым при тяжёлом
состоянии пациента [7]. Изучение
градиента печёночного венозного давления, наиболее точно отражающего
выраженность ПГ, до настоящего времени не может быть применено в обычной
клинической практике [9]. Учитывая указанные недостатки основных методов,
разработка дополнительных прогностических критериев риска кровотечений из
варикозно расширенных вен пищевода является актуальной проблемой внутренней
медицины [8].
В последние годы важная роль в развитии этого
осложнения придаётся эндотоксемии вследствие транслокации грамотрицательных
бактерий из кишечника [4]. Было показано, что
она является важным звеном гипердинамического циркуляторного статуса при ПГ,
лежит в основе гепатоцеллюлярной недостаточности и способствует нарушению
гемостаза у больных ЦП [15]. Кроме того, отмечалось, что бактеремия чаще
встречается во время кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода [11],
снижает эффективность их консервативной или эндоскопической терапии [16] и
может быть одним из факторов риска рецидива [5].
Целью исследования было показать целесообразность
оценки уровня бактериального эндотоксина в крови больных циррозом печени как
метода прогнозирования риска этого осложнения.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Было проведено когортное проспективное исследование, охватывающее 90
больных ЦП с клиническими признаками ПГ. Критерием включения являлось наличие
варикозного расширения вен пищевода, степень которого определяли при фиброэзофагогастроскопии в соответствии с
международной классификацией, предложенной Японским обществом по изучению ПГ (Japanese Research Society for Portal Hypertension) [13].
Все больные проходили комплексное обследование, включающее исследование
функциональных проб печени, показателей гемостаза, фиброэзофагогастроскопию,
двухмерное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, допплерографию
сосудов портальной системы, по показаниям - лапароскопию.
Учитывая, что отдельно взятые функциональные
пробы печени не дают возможность установить тяжесть течения и прогноз у больных
ЦП, выраженность гепатоцеллюлярной недостаточности оценивали исходя из
прогностических критериев Child-Pugh
[14].
Состояние гемостаза
исследовали по стандартным методикам З.С. Баркагана, А.П. Мамота [1]. На 4-канальном коагулометре CL4 («Веhnk
Еlеktrоnik», Германия) определяли следующие показатели свертывающей и противосвертывающей
систем: активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное
тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), международное
нормализованное отношение (MHO), вес фибрина, уровень фибриногена, растворимые
фибрин-мономерные комплексы (РФМК), Хагеман-зависимый
фибринолиз (ХЗФ).
Ультразвуковое исследование осуществляли на
цветном сканере “Acuson-ASPEN” (США) в реальном
масштабе времени конвексным датчиком 3,5 Мгц с применением импульсной
допплерографии натощак в положении лежа на спине из стандартных доступов [2].
Во время проведения ультразвуковой диагностики определяли площадь печени и
селезёнки, наличие портосистемных шунтов, диаметр воротной (ÆВВ) и селезеночной вен (ÆСВ). Последовательным
помещением выборочного объёма допплеровского преобразователя при сагиттальном
сканировании в просвет ВВ (в воротах печени), далее при поперечном сканировании
- в просвет СВ (на уровне хвоста поджелудочной железы) измеряли линейную (V)
скорость кровотока в них. При этом стремились, чтобы угол между ультразвуковым
лучом и осью сосуда не выходил за критические значения (30-60°).
Исходя из полученных данных, рассчитывали
объемную скорость кровотока в исследуемых сосудах и индекс застоя портальной
системы. При этом объёмная скорость кровотока (W) вычислялась по
формуле:
W = ÆS2 ´ V ´ 43, где V –
линейная скорость кровотока, ÆS –
диаметр исследуемого сосуда.
Индекс застоя портальной системы (CI)
определялся из соотношения площади поперечного сечения ВВ (SВВ)
к средней линейной скорости кровотока в ней (VВВ) [6]: 
.
Больные были разделены на три группы: первую
(25 человек) составили пациенты, не имевшие кровотечений из варикозно
расширенных вен пищевода, вторую (20 человек) – перенесли его в анамнезе,
третью (45 человек) – поступившие в экстренном порядке с острым варикозным
кровотечением.
Для качественной и количественной оценки
выраженности эндотоксемии у всех них в день исследования в стерильную пробирку без антикоагулянтов
набиралась кровь, помещалась в термостат на 30-40 минут при температуре 37° С, а затем центрифугировалась в течение 15
минут при 3000 об./мин. Полученную сыворотку использовали для анализа в течение
2-х часов. В ряде случаев допускалось её однократное замораживание и хранение.
Небактериальная экспресс-диагностика общего
эндотоксина грамотрицательных бактерий осуществлялась методом активированных
частиц (МАЧ) тестовыми наборами “МАЧ-Endotox spp.”, разработанными в НЦССХ им.
А.Н. Бакулева РАМН и НПФ "Рохат" [3]. Его принцип основан на иммобилизации на поверхности полимерных
химических микросфер с размером частиц 0,62-0,68 мкм моноклональных антител
субкласса JqG 3 и JqG 2a, специфичных к общему эндотоксину грамотрицательных
бактерий, выделенных из E. coli, 0:111 B4 J5. Учёт результатов реакции производился
по степени активирования частиц (САЧ) в диагностическом титре 1:8 по бальной
системе от 1 до 4.
Уровень эндотоксемии определялся при помощи
турбидиметрического теста по конечной точке, являющегося вариантом лимулюс
амебоцитного лизатного теста (ЛАЛ-теста), впервые описанного в 1968 г. J. Levin
и F.B. Bang [12]. В его основе лежит способность лизата амебоцитов мечехвоста
специфически реагировать с эндотоксинами (липополисахаридами) грамотрицательных
бактерий. Количество бактериального эндотоксина, содержащегося в исследуемых
образцах, устанавливали согласно фармакопейной методике, прилагаемой к набору
реактивов, произведённых ООО "ЛАЛ Центр", г. Москва. Анализ проводили
на микропланшетах с применением фотоэлектрокалориметра "Multi Scan".
Измерения делали при длине волны 405 нм. Калибровочная кривая строилась по
трем-четырем известным концентрациям контрольного стандартного эндотоксина.
Статистический анализ
полученных данных проводился с помощью пакета программ «Statistica 6.0».
Рассчитывали величины M, их
стандартные ошибки (m) и 95 % доверительный интервал,
при этом использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Кроме того
применяли коэффициенты корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена.
Различия считали достоверными при p <
0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И
ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование уровня эндотоксемии у больных ЦП
в зависимости от наличия кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода
Как при качественной, так и
количественной оценке эндотоксемии были получены статистически значимые
различия между группами сравнения (p<0,05).
Так, её выраженность, установленная методом
активированных частиц, оказалась наиболее существенной у пациентов с
острым кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, а минимальной - у
лиц, не имевших этого осложнения (табл. 1).
Таблица 1.
Качественная
оценка выраженности эндотоксемии у больных ЦП с ПГ
|
Группы
больных |
Уровень эндотоксемии
|
||||
|
1 САЧ |
2 САЧ |
3 САЧ |
4 САЧ |
||
|
I |
Кровотечения не имели |
n = 20 |
n = 5 |
0 |
0 |
|
II |
Кровотечение в анамнезе |
n = 5 |
n = 10 |
n = 5 |
0 |
|
III |
Острое кровотечение |
0 |
n = 5 |
n = 11 |
n = 29 |
Примечание. Коэффициент
Спирмена (R=0,82; p<0,05; n=90).
Уровень бактериального эндотоксина в крови больных,
поступивших в экстренном порядке, варьировал от 4,1 до 59,1 нг/мл, и был
достоверно выше (р<0,05), чем у пациентов без истории варикозного
кровотечения или наличия его в анамнезе: от 0 до 0,8 нг/мл и от 1,3 до 2,3
нг/мл, соответственно (табл. 2).
Таблица 2.
Уровень
бактериального эндотоксина в крови больных ЦП с ПГ (нг/мл), M ± m
|
Группы больных |
||
|
Кровотечения не имели |
Кровотечение в анамнезе |
С острым кровотечением
|
|
I |
II |
III |
|
0,47±0,09 n=25 |
1,85±0,14 n=20 p(I – II)* |
32,10±3,03 n=45 p(I-III)*, p(II-III)* |
Примечание.
p()* - различия между группами сравнения статистически
значимы. Использован U-критерий Манна-Уитни;
р<0,05.
У 13 больных, не имевших ранее варикозного
кровотечения, оно возникло через 3-4 суток с момента плановой госпитализации.
Во всех случаях был отмечен повышенный уровень бактериального эндотоксина в
крови уже в момент поступления (8,3 ± 3,9 нг/мл), во время кровотечения он
возрастал до 38,7 ± 4,6 нг/мл (p<0,05), а спустя 5-7 суток после достижения
эффективного гемостаза снижался до 3,2 ± 1,6 нг/мл (p<0,05).
Среди пациентов, поступивших с острым кровотечением из
варикозно расширенных вен пищевода, 16 имели его ранний рецидив в ближайшие
сутки после первичного гемостаза. У всех из них сразу же в день госпитализации
имел место высокий уровень бактериального эндотоксина в крови (36,2 ± 6,7
нг/мл), который снизившись до 6,8 ± 2,5 нг/мл (p<0,05) на фоне
консервативной терапии, резко возрастал до 39,3 ± 6,3 нг/мл во время рецидива
кровотечения. При достижении стабильного гемостаза его значения уменьшались до
3,1 ± 1,1 нг/мл (p<0,05).
Исходя из
того, что минимальная концентрация бактериального эндотоксина в крови больных с
острым варикозным кровотечением составила 4,1 нг/мл, а максимальная у
поступивших в плановом порядке без этого осложнения – 2,3 нг/мл, мы выделили
интервалы показателей эндотоксемии по степени угрозы кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода. Поскольку для нашей выборки (90 человек) уровень
бактериального эндотоксина в крови от 0 до 4,0 нг/мл определял низкую
вероятность возникновения осложнения, а значения, превышающие 4,1 нг/мл,
говорили о его высоком риске, диагностический критерий 4,0 нг/мл оказался
наилучшим.
Связь уровня эндотоксемии у больных ЦП со степенью варикозного
расширения вен пищевода и наличием острого кровотечения из них
Из 45 больных, поступивших с клиникой острого
кровотечения, варикоз 1 степени имели лишь 2 человека, тогда как 2 и 3 степени
– 23 и 20, соответственно. Напротив, среди 45 пациентов, госпитализированных в
плановом порядке, варикоз 1 степени был выявлен у 15 человек, 2 степени – у 26,
а 3 степени – только у 4.
При качественной оценке эндотоксемии у включённых в
исследование пациентов отмечена статистически достоверная зависимость
(p<0,05) между её параметрами (САЧ), степенью варикозного расширения вен
пищевода и наличием кровотечения из них. Так если у больных с острым
кровотечением, имеющих варикоз главным образом 2-3 степени (43 человека),
выраженность эндотоксемии оказалась существенной, то у поступивших без этого
осложнения, как правило, с варикозом 1-2 степени (41 человек), её проявления
были незначительными (табл. 3).
Для проведения корреляционного анализа уровня
бактериального эндотоксина в крови, степени варикозного расширения вен пищевода
и наличия острого кровотечения из них больные были распределены на четыре
подгруппы. Пациенты с варикозом 1 степени без острого кровотечения образовали
подгруппу А. Поскольку выраженность эндотоксемии у больных с варикозом 2 и 3
степени, поступивших без этого осложнения, была схожей, а число последних малым
мы их объединили в одну подгруппу В. По этой же причине были совмещены пациенты
с варикозом 1 и 2 степени, госпитализированные с острым кровотечением
(подгруппа С). Поступившие в экстренном порядке с его клиникой и варикозом 3
степени составили подгруппу D.
Таблица 3.
Соотношение между выраженностью
эндотоксемии у больных ЦП, степенью варикозного расширения вен пищевода и
наличием острого кровотечения
из них (МАЧ-Endotox тест; САЧ)
|
Степень варикозного
расширения вен пищевода |
Уровень эндотоксемии
|
|||||
1
САЧ
|
2
САЧ
|
3
САЧ
|
4
САЧ
|
|||
|
Наличие острого кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода |
Нет |
1 ст. |
10 |
4 |
1 |
0 |
|
2 ст. |
15 |
10 |
1 |
0 |
||
|
3 ст. |
0 |
1 |
3 |
0 |
||
|
Есть |
1 ст |
0 |
1 |
1 |
0 |
|
|
2 ст |
0 |
4 |
10 |
9 |
||
|
3 ст |
0 |
0 |
0 |
20 |
||
Примечание: Коэффициент
Спирмена (R=0,87; p<0,05; N=90).
Полученные данные соответствовали качественным
показателям и были статистически достоверными (p<0,05). Имела место прямая
корреляционная зависимость между уровнем бактериального эндотоксина в крови,
степенью варикозного расширения вен пищевода и наличием острого кровотечения из
них. Так, эндотоксемия была наименее выраженной у пациентов подгруппы А: от 0
до 0,8 нг/мл, а максимальной – в подгруппе D: от 29,4 до 59,1 нг/мл. В подгруппах В и С: от 0,9 до
2,3 нг/мл и от 9,8 до 19,9 нг/мл, соответственно (табл. 4).
Таким образом, несмотря на то, что уровень эндотоксемии коррелирует со
степенью варикозного расширения вен пищевода, он может быть дополнительным
фактором риска развития кровотечения независимо от их размера.
Таблица 4.
Соотношение между уровнем бактериального эндотоксина в крови больных ЦП,
степенью варикозного расширения вен пищевода и наличием кровотечения из них
(ЛАЛ тест, нг/мл),
M ± m
|
Группы больных |
|||
|
Без острого кровотечения |
С острым кровотечением |
||
|
Подгруппа А |
Подгруппа В |
Подгруппа С |
Подгруппа D |
|
0,03±0,01 нг/мл n=15 |
1,17±0,83
нг/мл n=30 p(A-B)* |
14,85±5,02 нг/мл n=25 p(A-C)* p(B-C)* |
34,29±4,67 нг/мл n=20 p(A-D)* p(B-D)* p(C-D)* |
Примечание.
p()* - различия между подгруппами сравнения статистически
значимы. Использован U-критерий Манна-Уитни;
р<0,05.
Связь
уровня эндотоксемии у больных ЦП с тяжестью гепатоцеллюлярной недостаточности
Среди 45 обследованных больных, имевших
острое кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, пациентов класса А
по Child-Pugh было 4 человека, класса В – 30, класса С –
11. Из 45 обследованных больных, поступивших без этого осложнения, пациентов
класса А по Child-Pugh было 17 человек, класса В – 16, класса С –
12.
При качественной оценке эндотоксемии у больных
ЦП отмечена статистически достоверная зависимость (p<0,05) между её
параметрами (САЧ), выраженностью гепатоцеллюлярной недостаточности и наличием
кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода (табл. 5).
Для
проведения количественного анализа уровня эндотоксемии, выраженности
гепатоцеллюлярной недостаточности и наличием кровотечений из варикозно
расширенных вен пищевода были сформированы четыре подгруппы, две из которых объединили
группы с небольшим количеством больных.
Таблица 5.
Соотношение между выраженностью
эндотоксемии у больных ЦП и степенью гепатоцеллюлярной недостаточности
(МАЧ-Endotox тест; САЧ)
|
Child-Pugh
класс и наличие кровотечения |
Уровень эндотоксемии
|
|||||
1 САЧ
|
2 САЧ
|
3 САЧ
|
4 САЧ
|
|||
|
Наличие острого кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода |
Нет |
А |
17 |
0 |
0 |
0 |
|
В |
9 |
5 |
2 |
0 |
||
|
С |
0 |
9 |
3 |
0 |
||
|
Есть |
А |
0 |
1 |
3 |
0 |
|
|
В |
0 |
4 |
7 |
19 |
||
|
С |
0 |
0 |
1 |
10 |
||
Примечание: Коэффициент
Спирмена (R=0,76; p<0,05; N=90).
Поскольку количество пациентов, относящихся к
классу В и С по Child Pugh
и поступивших без острого кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
было невелико, а их показатели эндотоксемии схожими, для получения достоверных
статистических результатов мы объединили их в одну подгруппу В. По этой же
причине мы создали подгруппу С из больных, относящихся к классу А и В по Child
Pugh и поступившими с острым варикозным кровотечением. Соответственно
пациенты класса А по Child-Pugh без острого кровотечения образовали подгруппу
А, а больные класса С по Child-Pugh, поступившие в экстренном порядке с клиникой
этого осложнения – подгруппу D.
Полученные при количественном сравнительном
анализе данные соответствовали качественным показателям и были статистически достоверными
(p<0,05): выявлена прямая корреляционная зависимость между
уровнем эндотоксемии, степенью гепатоцеллюлярной недостаточности и наличием
кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Максимальное количество бактериального
эндотоксина в крови было обнаружено у больных подгруппы D:
от 29,12 до 59,13 нг/мл, минимальное – в подгруппе А: от 0 до 0,8 нг/мл. В
подгруппах В и С: от 1,01 до 2,6 нг/мл и от 13,28 до 17,37 нг/мл,
соответственно (табл. 6).
Таблица 6.
Соотношение
между уровнем бактериального эндотоксина в крови больных ЦП и степенью гепатоцеллюлярной недостаточности (ЛАЛ
тест), M ± m
|
Группы больных |
|||
|
Без острого кровотечения |
С острым кровотечением |
||
|
Подгруппа А |
Подгруппа В |
Подгруппа С |
Подгруппа D |
|
0,04±0,01 нг/мл n=17 |
1,05±0,63
нг/мл n=28 p(A-B)* |
15,95±5,02 нг/мл n=34 p(A-C)* p(B-C)* |
37,29±5,67 нг/мл n=11 p(A-D)* p(B-D)* p(C-D)* |
Примечание.
p()* - различия между подгруппами сравнения статистически
значимы. Использован U-критерий Манна-Уитни;
р<0,05.
Таким образом, наши исследования показали, что повышенный уровень
эндотоксемии, как и тяжёлая степень гепатоцеллюлярной недостаточности
статистически достоверно (р<0,05) влияют на риск кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода у больных ЦП.
Связь уровня эндотоксемии у больных ЦП с
параметрами портальной гемодинамики по данным допплеросонографии
Учитывая, что прямое измерение градиента печёночного венозного давления
не может быть применено в обычной клинической практике в настоящее время как один
из альтернативных методов оценки ПГ предлагается допплеровское исследование
портального кровотока, позволяющее изучить характер гемодинамических нарушений,
свойственных больным ЦП. Показатели портальной гемодинамики были исследованы у
больных ЦП, поступивших с клиникой острого кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
(18 человек), перенёсших его в анамнезе (13 человек) и не имевших этого
осложнения (9 человек). Контрольную группу сформировали из 17 практически
здоровых лиц, в частности, не страдающих ЦП. У пациентов с острым варикозным
кровотечением
допплеросонография проводилась после стабилизации состояния, как
правило, через 1 неделю после гемостаза.
При отсутствии острого кровотечения из варикозно расширенных вен
пищевода портальная гемодинамика характеризовалась замедлением скорости
кровотока по воротной вене (p<0,05)
и увеличением параметров селезёночного кровотока (p<0,05). Последние при наличии этого
осложнения прогрессивно повышались (p<0,05)
(табл. 7).
Таблица 7.
Допплеросонографические параметры портальной
гемодинамики
у больных ЦП и здоровых лиц, M ± m
|
Допплеро-сонографи-ческие
параметры |
Контрольная группа (n=17) |
Больные ЦП |
||
|
Кровотечения не имели (n=9) |
Кровотечение в анамнезе (n=13) |
Острое кровотечение (n=18) |
||
|
ÆBB (мм) |
12,11±0,22 |
12,56±0,18 |
12,85±0,1 |
13,0±0,38 |
|
VВВ (см/с) |
19,12±0,11 |
14,46±0,42* |
15,41±0,82* |
19,93±2,0 |
|
WВВ (л/мин) |
1,21±0,12 |
1,0±0,04 |
1,04±0,07 |
1,51±0,21 |
|
ÆСВ(мм) |
8,0±0,41 |
9,54±0,24* |
9,78±0,22* |
10,83±0,23*/** |
|
VСВ (см/с) |
19,32±1,52 |
20,31±1,08* |
21,27±0,17* |
30,11±2,52*/** |
|
WСВ (л/мин) |
0,51±0,11 |
0,83±0,1* |
0,89±0,04* |
1,55±0,17*/** |
|
CI
(см/с) |
0,08±0,01 |
0,08±0,004 |
0,11±0,01 |
0,08±0,007 |
Примечание.
*
Достоверность различий с показателями контрольной группы (p<0.05).
Использован U-критерий Манна-Уитни.
/**
Достоверность различий с показателями больных, не имевших кровотечений (p<0.05).
Использован U-критерий Манна-Уитни.
Полученные данные подтверждают известную из литературы информацию о
том, что у больных ЦП с ПГ портальная венозная система является местом
пассивного застоя. В результате, значительная часть увеличенного селезёночного
венозного кровотока начинает поступать в обход печени, в частности, через левую
желудочную вену, повышая риск кровотечений из варикозно расширенных вен
пищевода.
Нами был определён коэффициент корреляции
Пирсона между допплеросонографическими параметрами портальной гемодинамики и
количеством бактериального эндотоксина в крови больных, поступивших с острым
кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Расчёты показали
существование прямой корреляционной связи между уровнем эндотоксемии и
изменением показателей селезёночного венозного кровотока (p<0,05)
(табл. 8).
Таблица 8.
Корреляция
между допплеросонографическими параметрами портальной гемодинамики и
количеством бактериального эндотоксина в крови больных ЦП (ЛАЛ тест),
поступивших с острым кровотечением
из
варикозно расширенных вен пищевода
|
Допплеросонографические параметры |
R |
p |
|
ÆВВ (мм) |
-0,0521 |
н/д |
|
VВВ
(см/с) |
0,4209 |
н/д |
|
WВВ
(л/мин) |
0,2994 |
н/д |
|
ÆСВ (мм) |
0,6705 |
p<0,05 |
|
VСВ (см/с) |
0,6120 |
p<0,05 |
|
WСВ
(л/мин) |
0,6656 |
p<0,05 |
|
CI
(см/c) |
-0,2916 |
н/д |
Примечание: R –
коэффициент корреляции Пирсона.
Таким образом,
результаты исследования косвенно подтверждают роль эндотоксемии в развитии
гипердинамического циркуляторного статуса у больных ЦП.
Связь
уровня эндотоксемии у больных ЦП с показателями
системы гемостаза
Состояние системы
гемостаза было исследовано у 64 больных ЦП. Среди них 39 поступили в экстренном
порядке с клиникой кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, 20 перенесли его в анамнезе и 5 этого осложнения
не имели. Последние две группы пациентов существенных изменений в показателях
коагулограммы не имели, в связи с чем, были объединены (табл. 9).
Таблица 9.
Показатели
коагулограммы у больных ЦП без острого кровотечения
из варикозно
расширенных вен пищевода
|
Тест |
Норма |
Число больных |
Из них с изменённым результатом |
|
|
n |
% |
|||
|
Тромбоциты |
150-375 х 109/л |
25 |
2 |
8 |
|
МНО |
0,8–1,15 |
25 |
4 |
16 |
|
АВР |
50–70 сек |
25 |
2 |
8 |
|
АПТВ |
32–42 сек |
25 |
1 |
4 |
|
ПТИ |
85–110 % |
25 |
4 |
16 |
|
Вес фибрина |
9–12 мг |
25 |
1 |
4 |
|
Уровень фибриногена |
1,8–3,5 г/л |
25 |
2 |
8 |
|
РФМК |
<4 мг/% |
25 |
2 |
8 |
|
ХЗФ |
4–12 мин |
25 |
1 |
4 |
Напротив, у больных с острым варикозным кровотечением отмечены
тромбоцитопения, повышение МНО, АПТВ, РФМК, удлинение
ХЗФ и снижение ПТИ, то есть изменения как первичного, так и вторичного
гемостаза (табл. 10).
Часто тромбоцитопения при ЦП объясняется увеличенной секвестрацией
тромбоцитов в селезенке как результат застойной спленомегалии. Другой механизм
может быть связан со снижением продукции тромбопоэтина, уменьшением периода
полураспада тромбоцитов, а у алкоголиков вследствие дефицита фолиевой кислоты
или токсических эффектов этанола на мегакариоцитопоэз. Одной из причин
изменения параметров вторичного гемостаза является ухудшение функции печени и
быть следствием недостаточности факторов свёртывания. Удлинение ХЗФ, как
правило, свойственно любому кровотечению.
Таблица 10.
Показатели
коагулограммы у больных ЦП с острым кровотечением
из варикозно
расширенных вен пищевода
|
Тест |
Норма |
Число больных |
Из них с изменённым результатом |
|
|
n |
% |
|||
|
Тромбоциты |
150-375 х 109/л |
39 |
32 |
82,1 |
|
МНО |
0,8–1,15 |
39 |
12 |
30,8 |
|
АВР |
50–70 сек |
39 |
11 |
28,2 |
|
АПТВ |
32–42 сек |
39 |
18 |
46,2 |
|
ПТИ |
85–110 % |
39 |
30 |
76,9 |
|
Вес фибрина |
9–12 мг |
39 |
10 |
25,6 |
|
Уровень фибриногена |
1,8–3,5 г/л |
39 |
13 |
33,3 |
|
РФМК |
<4 мг/% |
39 |
38 |
97,4 |
|
ХЗФ |
4–12 мин |
39 |
35 |
89,7 |
При сравнении показателей коагулограммы у
больных ЦП, поступивших с острым кровотечением из варикозно расширенных вен
пищевода и без такового, при наличии этого осложнения имело место достоверное
снижение числа тромбоцитов (p<0,05),
увеличение РФМК (p<0,05)
и удлинение ХЗФ (p<0,05)
(табл. 11).
Был рассчитан коэффициент корреляции Пирсона между показателями
коагулограммы и количеством эндотоксина в крови у больных с острым варикозным
кровотечением. Полученные данные свидетельствовали о достоверной умеренной обратной
корреляционной связи между уровнем эндотоксемии и снижением числа тромбоцитов (p<0,05) и достоверной умеренной прямой
корреляционной связи между уровнем эндотоксемии и увеличением РФМК (p<0,05) и удлинением ХЗФ (p<0,05) (табл. 12).
Таблица 11.
Сравнение показателей
коагулограммы у больных ЦП с ПГ
|
Тест |
Без острого кровотечения (n=25) |
С острым кровотечением (n=39) |
|
Тромбоциты |
153,20±25,47 |
109,67±15,60* |
|
МНО |
1,16±0,04 |
1,17±0,06 |
|
АВР (сек) |
60,64±1,92 |
58,71±1,98 |
|
АПТВ (сек) |
42,84±2,11 |
45,94±4,13 |
|
ПТИ (%) |
85,24±1,72 |
82,83±2,36 |
|
Вес фибрина (мг) |
14,48±0,64 |
13,61±1,02 |
|
Уровень фибриногена (г/л) |
3,46±0,15 |
3,18±0,25 |
|
РФМК (мг/%) |
3,62±0,15 |
4,35±0,21* |
|
ХЗФ (мин) |
9,45±0,93 |
16,46±2,15* |
Примечание. *
Достоверность различий между группами сравнения р<0,05. Использован
U-критерий Манна-Уитни.
Таблица 12.
Корреляция между показателями коагулограммы и количеством бактериального
эндотоксина в крови больных ЦП (ЛАЛ тест), поступивших
с острым кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода
|
Тест |
R |
p |
|
Тромбоциты |
-0,4552 |
p<0,05 |
|
МНО |
0,0373 |
н/д |
|
АВР (сек) |
-0,372 |
н/д |
|
АПТВ (сек) |
-0,3492 |
н/д |
|
ПТИ (%) |
-0,1658 |
н/д |
|
Вес фибрина (мг) |
-0,2255 |
н/д |
|
Уровень фибриногена (г/л) |
-0,1043 |
н/д |
|
РФМК (мг/%) |
0,3973 |
p<0,05 |
|
ХЗФ (мин) |
0,5401 |
p<0,05 |
Примечание: R – коэффициент корреляции
Пирсона.
Под нашим наблюдением находилась группа из 13
больных ЦП, поступивших в клинику в плановом порядке, у которых кровотечение из
варикозно расширенных вен пищевода возникло на 3-4-е сутки госпитализации. У
всех них при исходно практически нормальных показателях в момент кровотечения
имело место достоверное уменьшение числа тромбоцитов (p<0,05), повышение АПТВ (p<0,05), РФМК (p<0,05), удлинение ХЗФ (p<0,05) и снижение ПТИ
(p<0,05) (рис. 1-5).
Рис.
1. Число тромбоцитов в периферической крови у больных ЦП до (А) и во время (Б)
кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
Рис. 2. Значения АПТВ у
больных ЦП до (А) и во время (Б) кровотечения
из варикозно расширенных
вен пищевода
Рис. 3. Значения ПТИ
у больных ЦП до (А) и во время (Б) кровотечения
из варикозно расширенных вен пищевода
Рис. 4. Уровень РФМК у больных
ЦП до (А) и во время (Б) кровотечения
из варикозно расширенных вен пищевода
Рис. 5. Длительность ХЗФ у
больных ЦП до (А) и во время (Б)
кровотечения
из варикозно расширенных
вен пищевода
Был определён коэффициент корреляции Пирсона
между показателями коагулограммы и количеством бактериального эндотоксина в
крови у этих больных до варикозного кровотечения и во время его развития. Наши
расчёты выявили, что если перед кровотечением имела место достоверная умеренная
обратная корреляционная связь между уровнем эндотоксемии и снижением числа
тромбоцитов (p<0,05), повышением РФМК (p<0,05) и удлинением
ХЗФ (p<0,05), то при возникновении осложнения её значения также
коррелировали с увеличением АПТВ (p<0,05) и уменьшением
ПТИ (p<0,05) (табл. 13).
Таблица 13.
Корреляция между показателей коагулограммы и количеством бактериального
эндотоксина в крови больных ЦП (ЛАЛ тест) до и во время кровотечения
из варикозно расширенных вен пищевода
|
Тест |
R1 |
P1 |
R2 |
Р2 |
|
Тромбоциты |
-0,4428 |
p<0,05 |
-0,2771 |
p<0,05 |
|
МНО |
0,0113 |
н/д |
0,0121 |
н/д |
|
АВР (сек) |
-0,102 |
н/д |
-0,2339 |
н/д |
|
АПТВ (сек) |
0,3095 |
н/д |
-0,122 |
p<0,05 |
|
ПТИ (%) |
0,2551 |
н/д |
-0,1619 |
p<0,05 |
|
Вес фибрина (мг) |
0,162 |
н/д |
-0,1617 |
н/д |
|
Уровень фибриногена (г/л) |
0,4305 |
н/д |
-0,2537 |
н/д |
|
РФМК (мг/%) |
-0,5248 |
p<0,05 |
-0,1489 |
p<0,05 |
|
ХЗФ (мин) |
-0,0943 |
p<0,05 |
-0,1115 |
p<0,05 |
Примечание:
R – коэффициент корреляции Пирсона, где R1 -
перед кровотечением, R2 - во время
кровотечения.
На фоне
эндотоксемии, величина которой во время кровотечения из варикозно расширенных
вен пищевода возрастает, эти изменения могут быть объяснены повышенным синтезом
цитокинов, что способствует подавлению функцию тромбоцитов, активации факторов
свёртываемости и фибринолиза в результате увеличенной выработки NO и
простациклина.
Результаты
проведённого исследования показали, что выраженность эндотоксемии у больных ЦП
коррелирует с наличием кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, при
этом диагностическим критерием риска развития этого осложнения являются
значения, превышающие 4,0 нг/мл. Кроме того, была выявлена прямая зависимость
между её уровнем, степенью варикозного расширения вен пищевода, тяжестью
гепатоцеллюлярной недостаточности, ухудшением селезёночного венозного
кровотока, как проявления гипердинамического циркуляторного статуса, и
нарушением показателей системы гемостаза (рис. 6).
Рис. 6.
Возможные патофизиологические пути, посредством которых эндотоксемия может
вызвать варикозное кровотечение.
ВЫВОДЫ
1.
У
больных ЦП наибольшие показатели эндотоксемии наблюдались при наличии острого
кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, минимальные – у пациентов,
его не имевших, что напрямую коррелировало со степенью варикоза. При этом если уровень
бактериального эндотоксина в крови от 0 до 4,0 нг/мл определял низкую
вероятность возникновения данного осложнения, то значения, превышающие 4,1
нг/мл, говорили о его высоком риске. В связи с чем, диагностический критерий
4,0 нг/мл оказался оптимальным.
2. У больных ЦП выраженность эндотоксемии была достоверно позитивно связана с тяжестью гепатоцеллюлярной недостаточности и наличием кровотечения из варикозного расширения вен пищевода.
3. У больных ЦП изменения допплеросонографических параметров портального кровотока проявлялись преимущественно в области селезёночного венозного русла. При этом выраженность эндотоксемии достоверно коррелировала с увеличением ÆСВ, повышением VCB и WCB, и наличием кровотечения из варикозного расширения вен пищевода.
4. У больных ЦП перед кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода имела место достоверная умеренная обратная корреляционная связь между уровнем эндотоксемии и снижением числа тромбоцитов, повышением уровня РФМК, удлинением ХЗФ. При возникновении осложнения её значения также достоверно коррелировали с увеличением АПТВ и уменьшением ПТИ.
СПИСОК
ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Баркаган
З.С., Мамот З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза. - М: Ньюдиамед-АО,
1999. - 224с.
2.
Митьков
В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желч-ного пузыря,
поджелудочной железы и их сосудов. - М.: Издат. дом "Видар-М", 2000.
- 152с.
3.
Яковлев
А.Ю., Зайцев Р.М., Власкин С.Ю. и др.
Первый опыт LPS-сорбции у больных абдоминальным грамотрицательным
сепсисом // Эфферентная терапия - 2009. - Т.15, №1-2. - С. 218-219.
4.
Boursier J., Asfar P., Joly-Guillou
M.L., Cales P. Infection and variceal bleeding in cirrhosis // Gastroenterol.
Clin. Biol. – 2007. – Vol.31, №1. – P. 27-38.
5.
Brown M.R., Jones G., Nash K.L. et
al. Antibiotic prophylaxis in variceal hemorrhage: timing, effectiveness and
Clostridium difficile rates // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.16, № 42.
- P. 5317-5323.
6.
De Franchis R., Dell'Era A.,
Iannuzzi F. Diagnosis and treatment of portal hypertension // Dig. Liver Dis. -
2004. - Vol.36, № 12. - P.787-798.
7.
De Franchis R., Eisen G.M., Laine L.
et al. Esophageal capsule endoscopy for screening and surveillance of esophageal
varices in patients with portal hypertension // Hepatology - 2008. - Vol.47, №
5. - P. 1595-1603.
8.
De Franchis R. Revising consensus in
portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology
of diagnosis and therapy in portal hypertension // J. Hepatol. – 2010. – Vol.
53, №4. – P.762-768.
9.
Groszmann R., Vorobioff J.D., Gao H.
Measurement of portal pressure: when, how, and why to do it // Clin. Liver Dis.
- 2006. - Vol.10, № 3. - P.499-512.
10.
Husova L., Husa P., Ovesna P. The
influence of some factors on presence of varices and variceal bleeding in liver
cirrhosis patients // Vnitr Lek. – 2011. – Vol. 57, №1. – P. 61-71.
11.
Lata J., Jurankova J., Husova L. et
al. Variceal bleeding in portal hypertension: bacterial infection and
comparison of efficacy of intravenous and per-oral application of antibiotics
-a randomized trial // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol.17, №10. –
P.1105-1110.
12.
Levin J, Bang F.B. Clottable protein
in Limulus; its localization and kinetics of its coagulation by endotoxin //
Thromb. Diath. Haemorrh. - 1968. - Vol.19, № 1. - P. 186-197.
13.
Nakano R, Iwao T., Oho K. et al.
Splanchnic hemodynamic pattern and liver function in patients with cirrhosis
and esophageal or gastric varices // Amer. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 92,
№ 11. - Р. 2085-2089.
14.
Pugh R. N. H., Murray-Lyon I.M.,
Dawson J.R. et al. Transsection of the esophagus for bleeding esophageal
varices // Brit. J. Surg. – 1973. – Vol. 60, № 2. – P. 649 - 654.
15.
Thalheimer U., Triantos C.K.,
Samonakis D.N. et al. Infection, coagulation, and variceal bleeding in
cirrhosis // Gut – 2005. - Vol. 54, № 4. - P. 556-563.
16.
Zhao C.S., Chen B., Zhou J.P. et al.
Prognosis of hepatic cirrhosis patients with esophageal or gastric variceal
hemorrhage: multivariate analysis // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2002. – Vol.
1, № 3. – P. 416-419.