Кириллов В.Ю.¹, д.х.н., проф. Еркасов Р.Ш.²

¹Кокшетауский государственный университет им. Ш.Ш. Уалиханова, Казахстан

²Павлодарский государственный университет им. С. Торайгырова, Казахстан

Определение коэффициентов распределения

α-аминофосфонатов методами компьютерной химии

Аминофосфонаты представляют несомненный интерес как биологически активные вещества, комплексообразователи, экстрагенты, ионофоры и т. д. Для практического использования этих соединений важное значение имеют данные об их константах распределения между водой и органическими растворителями.

В настоящей работе с использованием методов компьютерной химии определены константы распределения ряда α-аминофосфорильных соединений, которые были синтезированы по «иминному» варианту реакции Пудовика – присоединение гидрофосфорильных соединений к ароматическим азометинам в отсутствие растворителя с использованием в качестве катализаторов бензола, толуола, п-толуолсульфокислоты:

R=R₁=R₂=H (1), R=R₁=H, R₂=F (2), R=R₁=H R₂=O-CH₃ (3), R=R₂=O-CH₃ (4), R=H, R₁=R₂=O-CH₃ (5), R=R₂=H, R₁=O-CH₃ (6), R=R₁=H, R₂=NO₂ (7), R=R₂=H, R₁=NO₂ (8), R₁= R₂=H, R=OH (9), R=R₁=H, R₂=N(CH₃)₂ (10)

Гидрофобность вещества (его липофильность) оценивается на основании расчета логарифма коэффициента распределения вещества в двухфазной системе н-октанол–вода logP. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокую близость к водной фазе (более гидрофильно); когда logP = 0, то соединение одинаково распределено между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию соединения в липидной фазе (более липофильно).

Этот параметр характеризует транспорт вещества через мембраны, его взаимодействие с биологическими рецепторами и ферментами, токсичность и биологическую активность.

Коэффициент распределения необходим для оценки распределения лекарственных препаратов по организму. Гидрофобные препараты с высоким коэффициентом распределения предпочтительно распределены в гидрофобных местах, например, в билипидном слое клеток, в то время как гидрофильные препараты (низкий коэффициент распределения) предпочтительно найдены в гидрофильных местах, например, в сыворотке крови.

В контексте агрохимии гидрофобные инсектициды и гербициды имеют тенденцию быть более активными. С другой стороны, гидрофобные агрохимикаты имеют более длинный период полураспада и поэтому проявляют увеличенный риск неблагоприятного экологического воздействия. Согласно правилу трех Бриггса, соединение в качестве инсектицида, гербицида и фунгицида биоактивно при logP < 3.

Коэффициент распределения может быть определен экспериментально. Самыми наиболее распространенными методами являются метод Shake Flask и метод ВЭЖХ.

Коэффициент распределения (logP) исследуемых соединений был определен с помощью программ ACD/LogP v.12.0 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Canada) [1-2] и Instant JChem v.2.2.1 (ChemAxon, Hungary) [3-5].

Для оценки корректности интерпретации коэффициента распределения (logP) исследуемых соединений, нами было проведено сопоставление известных экспериментальных данных достаточно хорошо изученных α-аминофосфонатов с результатами компьютерных расчетов. В таблице 1 приведены тестовые расчеты коэффициента распределения α-аминофосфорильных соединений.

Таблица 1 – Тестовые расчеты коэффициента распределения (logP) ряда α-аминофосфорильных соединений (R₁O)₂P(O)-X-NHR₂

Формула вещества			logP
			эксп. [6]	данные комп. расчета (ACD/LogP)	погреш- ность, %	данные комп. расчета (Instant Jchem)	погреш- ность, %
X	R1	R2
1	2	3	4	5	6	7	8
			4,26	4,95±0,35	13,94	4,94	13,77
			6,49	6,42±0,34	1,08	6,57	1,22
			7,62	9,00±0,49	15,33	7,20	5,51
			10,37	11,93±0,50	13,08	9,52	8,20
			11,36	12,78±0,49	11,11	10,56	7,04
			3,55	5,98±0,34	40,64	6,21	42,83
			7,54	9,09±0,47	17,05	7,45	1,19
			11,60	12,46±0,38	6,90	9,85	15,09
			6,66	8,80±0,35	24,32	8,60	22,56
			4,06	6,55±0,34	38,02	6,61	38,58
			12,63	13,52±0,38	6,58	10,64	15,76
			7,18	9,37±0,35	23,37	9,00	20,22
			5,99	8,60±0,37	30,35	7,97	24,84
			10,18	11,10±0,37	8,29	9,54	6,29
			7,58	8,25±0,36	8,12	7,37	2,77
			7,06	7,91±0,36	10,75	7,37	4,21
			9,14	9,85±0,36	7,21	8,73	4,49
			9,14	10,40±0,35	12,12	8,94	2,19

Как видно из таблицы 1 результаты расчета коэффициента распределения имеют некоторое расхождение с литературными данными. Это может быть обусловлено заданными условиями расчета (рН и температура), что в условиях эксперимента зависит от множества факторов и может изменяться в течение времени.

Коэффициент распределения вещества в двухфазной системе н-октанол–вода (logP) (таблица 2) виниловых эфиров оснований Шиффа увеличивается в ряду соединений 11 < 4 < 8 < 7 < 9 < 1 < 6 < 5 < 3 < 10 < 2 < 12.

Увеличение длины углеводородных цепочек в молекулах О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов приводит к возрастанию коэффициентов распределения за счет увеличения гидрофобности молекулы в целом; с уменьшением числа углеродных атомов в алкильных группах, естественно, наблюдается обратный эффект.

Наименьшую липофильность имеет соединение 13а (logP=-0,59±0,45), наибольшую – 12г (logP=5,88±0,44 (5,20)).

Наибольшие значения коэффициентов распределения характерны для О,О'-диалкил α-аминоалкилтиофосфонатов, что, по нашему мнению, связано с меньшей способностью тиофосфорильной группы по сравнению с фосфорильной образовывать водородные связи с молекулами воды, что приводит к более сильному смещению двухфазного равновесия в сторону органической фазы (таблица 2).

Таблица 2 – Коэффициент распределения (logP) молекул виниловых эфиров оснований Шиффа, О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов и О,О'-диалкил α-аминоалкилтиофосфонатов

Соеди-нение	logP		Соеди-нение	logP		Соеди-нение	logP
	ACDLab	Instant Jchem		ACDLab	Instant Jchem		ACDLab	Instant Jchem
1	2	3	4	5	6	7	8	9
1	2,09±0,42	2,57	2	2,30±0,50	2,71	3	2,21±0,44	2,31
1а	1,64±0,49	2,15	2а	1,69±0,56	2,29	3а	1,55±0,50	1,90
1б	2,70±0,49	2,84	2б	2,75±0,56	2,98	3б	2,62±0,50	2,59
1в	3,76±0,49	3,78	2в	3,82±0,56	3,92	3в	3,68±0,50	3,52
1г	4,83±0,49	4,57	2г	4,88±0,56	4,71	3г	4,74±0,50	4,32
4	1,82±0,46	2,06	5	2,20±0,46	2,06	6	2,17±0,44	2,31
4а	1,35±0,51	1,65	5а	1,38±0,51	1,65	6а	1,55±0,50	1,90
4б	2,41±0,51	2,33	5б	2,44±0,51	2,33	6б	2,62±0,50	2,59
4в	3,48±0,51	3,27	5в	3,50±0,51	3,27	6в	3,68±0,50	3,52
4г	4,54±0,51	4,06	5г	4,56±0,51	4,06	6г	4,74±0,50	4,32
7	2,01±0,43	2,52	8	2,00±0,44	2,52	9	2,05±0,45	2,28
7а	1,37±0,50	2,11	8а	1,37±0,50	2,11	9а	0,90±0,49	1,87
7б	2,43±0,50	2,79	8б	2,43±0,50	2,79	9б	1,97±0,49	2,55
7в	3,49±0,50	3,73	8в	3,49±0,50	3,73	9в	3,03±0,49	3,49
7г	4,56±0,50	4,52	8г	4,56±0,50	4,52	9г	4,09±0,49	4,28
10	2,26±0,44	2,83	11	1,25±0,82	1,52	12	3,44±0,50	2,37
10а	1,75±0,51	2,42	11а	0,80±0,50	1,10	12а	2,69±0,44	2,79
10б	2,81±0,51	3,10	11б	1,86±0,50	1,79	12б	3,75±0,44	3,47
10в	3,87±0,51	4,04	11в	2,93±0,50	2,72	12в	4,82±0,44	4,41
10г	4,94±0,51	4,83	11г	3,99±0,50	3,52	12г	5,88±0,44	5,20
13а	-0,59±0,45	0,43	13б	0,47±0,45	1,11	13в	1,53±0,45	2,05
						13г	2,60±0,45	2,84

Таким образом, несмотря на некоторые расхождения значений коэффициента распределения в системе н-октанол – вода (logP), полученных методами компьютерной химии, с экспериментальными данными, что может зависеть от множества факторов проведения эксперимента, использование методов компьютерной химии является приемлемым для вычисления такой важной физико-химической характеристики соединения, как коэффициент распределения (logP).

Литература:

1. ACD/LogP DB. www.acdlabs.com/logp/ Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada. - 15 January, 2007.

2. Takacsne N.K.// Acta Pharm. Hung. - 1998. - Vol. 68, № 1. - Р. 39-48.

3. http://www.chemaxon.com/

4. Csizmadia F., Tsantili-Kakoulidou A., Panderi I. and Darvas F. //J.Pharm.Sci. - 1997. - № 86 (7). - Р. 865-871.

5. Bouchard G., Carrupt P. A., Testa B., Gobry V. and Girault H. H. //Pharm.Res. - 2001. - № 18 (5). - Р. 702-708.

6. Фицева Н.А. Синтез α-аминофосфонатов и их способность к молекулярному распознаванию ди- и α-гидроксикарбоновых кислот: автореф. … канд. хим. наук:02.00.03. – Казань, 2004. – 21 с.