Е.В. Федорова, Е.В. Куваева, Г.В Ксенофонтова, М.В. Сопова, В.В. Зайцев,

А.С. Сибирякова

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Кафедра органической химии

Амидины в синтезе пиримидин-4,6-дионов

Значение полигидроксипиримидинов в химии лекарственных и физиологически активных соединений, молекулярной биологии, фармакологии и фармации трудно переоценить. Хорошо известны такие препараты как фторурацил, фторофур, зидовудин, 6-метилурацил и др. Особую группу лекарств составляют производные гидроксипиримидинов, обладающих снотворным, обезболивающим действием, проявляющих антиатеросклеротический, гипотензивный, антидиабетический эффекты.

Один из основных методов получения пиримидинов основан на конденсации амидинов (мочевин) с β-дикарбонильными соединениями (конденсация типа [3+3]) [1].

Для синтеза 2-замещенных-4,6-дигидроксипиримидинов в качестве исходных соединений используются гидрохлориды амидинов и малоновый эфир. Конденсацию ведут в абсолютном этиловом спирте в присутствии этилата натрия при перемешивании в течение 48 часов (схема 1).

Однако, получить таким образом N-арил-4,6-дигидроксипиримидины не удалось.

Известно, что в синтезе других азинов (оксазинов и тиазинов) в качестве ацилирующих реагентов применяется не малоновый эфир, а малоновая кислота и малонилдихлорид [2, 3] (схема 2).

2-Замещенные-N-арил-4,6-дигидроксипиримидины являются полными структурными аналогами оксазинов и тиазинов, в которых отсутствует лактим-лактамная таутомерия. В связи с этим для синтеза 2-замещенных-N-арил-4,6-дигидроксипиримидинов были выбраны соответствующие N-ариламидины и малонилдихлориды (схема 3).

Использование в конденсации более сильного ацилирующего агента – малонилдихлорида – привело, во-первых, к образованию целевых продуктов и во-вторых, к значительному сокращению времени реакции.

Аналогично был усовершенствован и метод получения незамещенных 4,6-дигидроксипиримидинов. Мы выделили свободные основания амидинов из имеющихся гидрохлоридов (схема 4). Гидрохлориды амидинов растворяли в эфире и добавляли водный раствор поташа. Образовавшиеся два слоя – водный и эфирный разделяли, эфирный слой сушили и упаривали, выделяя основания амидинов. Заключительную стадию – конденсацию амидинов с малонилдихлоридами проводили при кипячении в бензоле. При этом окончание реакции, установленное методом ТСХ, наблюдается через 1-1,5 часа.

Строение всех синтезированных соединений установлено и доказано с помощью УФ-, ИК- и ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹⁵N-спектроскопии.

Список используемой литературы:

[1] Pfleiderer W., Nubel E. Ann. 1960. V. 631. P. 168.

[2] Яковлев И.П. Дисс. … доктора хим. наук. СПб. 1997.

[3] Куклин В.Н. Дисс. … доктора фарм. наук. СПб. 1996.