Е.В. Федорова, Т.Л. Семакова, Г.В. Ксенофонтова

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Синтез 5-арил-4,6-дихлор-5Н-пирано[2,3-d:6,5-d’]-дипиримидинов и их реакции с О- и N-нуклеофильными агентами

Низкая растворимость многих полученных ранее на кафедре органической химии СПХФА 5-арил-5Н-пирано[2,3-d:6,5-d’]дипиримидин-4,6-дионов (Iа-в) в воде и большинстве органических растворителей является существенным недостатком этих соединений при изучении их физико-химических свойств и биологической активности. Введение в их молекулы заместителей различной природы может повлиять как на липофильно-гидрофильные свойства, так и на биологическую активность веществ, их транспорт и биодоступность в организме.

Нами были изучены реакции заместительного хлорирования 5-арил-5Н-пирано[2,3-d:6,5-d’]дипиримидин-4,6-дионов (Iа-в) с последующим взаимодействием полученных продуктов с О- и N-нуклеофильными агентами.

Дихлорпроизводные (IIа-в) были получены при кипячении пирано-дипиримидинов (Iа-в) в смеси РОС1₃ и РСl₅ (Схема 1), при этом РСl₅ брали в трехкратном избытке на каждую гидроксильную группу пиранодипиримидинов (Iа-в). Гидроксильные группы в положениях 4 и 6 пиранодипиримидинов (Iа-в) замещаются хлором в течение 15-25 ч кипячения в РОС1₃ и РС1₅. Выделяли дихлорпиранопиримидины (IIа-в) экстракцией конечного продукта хлороформом из остатка, полученного при отгонке жидких компонентов реакционной смеси. Предложенный способ выделения дихлорпроизводных (IIа-в) позволяет избежать гидролиза дихлорпиранодипиримидинов (IIа-в) и получать их чистыми и с высоким выходом. Выходы продуктов заместительного хлорирования (IIа-в) составили от 86% до количественного.

Дихлорпиранодипиримидины (IIа-в) реагируют с О-нуклеофильными реагентами с образованием 4,6-диалкоксипиранодипиримидинов (IIIа-в) и
N-нуклеофилами с образованием 4,6-диамино(диариламино-, дигидразино-)-пиранодипиримидинов (IV – VI а-в) (Схема 2).

Реакции нуклеофильного замещения проводили в спиртах и диоксане в зависимости от выбора нуклеофильного агента при 40-50°С, выходы продуктов нуклеофильного замещения составили от 64% до количественного. Дихлорпроизводные (IIа-в) легко реагируют с этилатом натрия, аммиаком и первичными аминами, переход к ароматическим аминам затрудняет нуклеофильное замещение у С⁴ и С⁶ дихлорпиранодипиримидинов (IIа-в), что сказывается на условиях протекания (время выдержки от 2 до 10 ч) и выходах конечных продуктов нуклеофильного замещения (III – VI а-в).

Таким образом, разработан удобный метод получения дихлорпиранодипиримидинов (II) с высоким выходом и чистотой. Дихлорпроизводные (II) легко взаимодействуют с О- и N-нуклеофилами с образованием 4,6-диалкоксипиранодипиримидинов (III) и 4,6-диамино-(диариламино-, дигидразино-)пиранодипиримидинов (IV – VI).

Строение полученных веществ (V-IX) доказано методами ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ, ИК спектроскопии, индивидуальность – методом ТСХ, состав – методом элементного анализа.