М.В. Сопова, А.Г. Козьмина, Е.Н. Кириллова, Б.А. Ивин

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Синтез новых потенциальных биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов и их N-алкилазааналогов с алифатическими и ароматическими альдегидами.

Известно, что барбитуровая и 2-тиобарбитуровая кислоты при взаимодействии с ароматическими альдегидами дают производные 5-арилиденбарбитуровых и 5,5’-арилиденбисбарбитуровых кислот [1], 4,6-дигидроксипиримидины реагируют с ароматическими альдегидами, образуя 5-арилиденпиримидины, 5,5’-арилиденбис(4,6-дигидроксипиримидины) [2]. . Кроме того, в ряде случаев были получены пирано[2,3-d]пиримидины [3]. Среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-1,3-тиазинов с электрофильными и нуклеофильными реагентами были обнаружены вещества, обладающие широким спектром биологической активности. Взаимодействие N-алкил-2-замещенных-4,6-дигидроксипиримидинов и их тиааналогов – 1,3-тиазинов с различными электрофильными реагентами, в том числе и с карбонильными соединениями, до сих пор не исследовались. В связи с этим мы исследовали конденсацию 2-арил-4-гидрокси-1-метилпиримидин-6-онов (I а-в) и их тиааналогов 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов (IV а-в) с формальдегидом, ароматическими и алифатическими альдегидами, продолжая поиск новых биологически активных веществ среди производных азинов.

5,5^’-(Алкил/арил)метиленбис(2-арил-6-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-оны) (III а-и) получены конденсацией пиримидинов (Iа-в) с формальдегидом, алифатическими и ароматическими альдегидами. Реакцию с формальдегидом проводили в полярных апротонных (ацетонитрил, пиридин) и протонных (уксусная кислота, этанол) растворителях, с ароматическими альдегидами (VIII а-е) в пиридине при 50°C, или в кипящем этаноле, с алифатическими альдегидами (VIII ж, з) в ледяной уксусной кислоте при 20°C, или в 5% растворе гидрокарбоната натрия (схема).

Схема

I, IV, V, VI: Ar = C₆H₅ (а), 4-MeOC₆H₄ (б); 4-ClC₆H₄ (в);

II: R = H (а), 4-O₂NC₆H₄ (б), 4-NСC₆H₄ (в), 4-(CH₃)₂NC₆H₄ (г), CH₃ (д), CH₂CH(CH₃)₂ (е);

III: Ar = C₆H₅, R = H (а), 4-O₂NC₆H₄ (г), 4-NСC₆H₄ (д), 4-(CH₃)₂NC₆H₄ (е), Ar = 4-MeOC₆H₄,

R = H (б), 4-O₂NC₆H₄ (ж), CH₃ (з), CH₂CH(CH₃)₂ (и), Ar = 4-ClC₆H₄, R = H (в);

VIII: R = C₆H₅ (а), 4-O₂NC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-NСC₆H₄ (г); 4-Н₃СC₆H₄ (д), 4-(H₃C)₂NC₆H₄ (е), C₂H₅ (ж), CH₂CH(CH₃)₂ (з);

IX: Ar = 4-MeOC₆H₄, R = 4-O₂NC₆H₄ (а), 4-ClC₆H₄ (б), 4-NСC₆H₄ (в);

X: Ar = C₆H₅, R = H (а), C₆H₅ (г), 4-ClC₆H₄ (д), C₂H₅ (к), CH₂CH(CH₃)₂ (л), Ar = 4-MeOC₆H₄,

R = H (б), C₆H₅ (е),4-Н₃СC₆H₄ (ж), 4-O₂NC₆H₄ (з), 4-(H₃C)₂NC₆H₄ (и), Ar = 4-ClC₆H₄, R = H (в).

5,5^’-Метиленбис(2-арил-4-гидрокси-6H 1,3-тиазин-6-оны) (Vа-в) получены взаимодействием 1,3-тиазинов (III а-в) с формальдегидом при температуре 20 ° C в уксусной кислоте, в других растворителях (этаноле, ацетонитриле и этилацетате) реакция протекает аналогично. 2-Арил-5,6-дигидро-4H,7H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионы (X а-в) получены рециклизацией 5,5^’-метиленбистиазинов (V а-в) в пиридине при нагревании до 50 °C, а 2,5-диарил-5,6-дигидро-4H,7H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионы (X г-и) и 2-арил-5-алкил-6,7-дигидро-4H,5H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионы (X к, л) – взаимодействием 1,3-тиазинов (III а, б) с ароматическими (VIII а-е) и алифатическими (VIII ж, з) альдегидами в пиридине при 18-50 °C. Для ароматических альдегидов (VIII а-е) возможно проведение реакции при кипячении в ледяной уксусной кислоте, или диоксане, а также в отсутствие растворителя при 140 °C. При продолжительном (72-98 ч) взаимодействии тиазина (IV б) с избытком альдегида (VIII б-г) при 20-25 °C в ледяной уксусной кислоте был выделен 4-гидрокси-5-[гидрокси(арил)метил]-2-арил-6H-1,3-тиазин-6-он (IX а-в). Соединения V а-в и III а-в также были получены встречным синтезом: 5,5^’-метиленбистиазины (Vа-в) из тиобензамидов (VI а-в) и 1,1,3,3-пропантетракарбоновой кислоты (VII), а 5,5’метиленбиспиримидины (III а-в) взаимодействием 5,5^’-метиленбистиазинов (Vа-в) с метиламином. Спектральные характеристики и физико-химические свойства образцов веществ V а-в и III а-в, полученных разными методами идентичны (схема).

Изучена острая токсичность синтезированных соединений (II a, V а-в, X г-л), а также анальгезирующая и антимикробная активность (II a, V а-в), антигипоксическая, седативная, противовоспалительная ипротивосудорожная активность (X г-л). Индивидуальность полученных соединений была доказана методом тонкослойной хроматографии, состав – масс спектрометрией и элементным анализом, строение – УФ, ИК-, ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопией.

Литература

[1] Дьячков А.И., Ивин Б.А., Сморыго Н.А., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. XXVII. Конденсация 2-тиобарбитуровых кислот с бензальдегидами. Состав и строение продуктов реакции в некоторых растворителях. // ЖОрХ, 1976, Т. 12. Вып. 5 С. 1115-1122.

[2] Москвин А.В., Резникова Н.Р., Ивин Б.А.Взаимодействие 4,6-диоксипиримидинов с салициловыми альдегидами// Москвин, А. В., Резникова, Н. Р., Ивин, Б. А., ЖОХ, 1999, Т. 69. Вып. 4. С. 644-653.

[3] Figueroa-Villar, J. D., Cruz, E. R. A simple approach toward the synthesis of oxadeazaflavines //. Tetrahedron. 1993. Vol. 49. N 14. P. 2855-2862.