Кузьмич Н. Н., Архипова М. В., Лалаев Б. Ю., Ананьева Е.П.,

Яковлев И. П.

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Синтез, антимикробная активность и острая токсичность1-тиобензоил- и 1-метилсульфанилтиокарбонил-2-фенил-3,5-пиразолидиндионов

Ia, б- IIа-г IIIа-ж

R¹= Ph(а); R¹= MeS(б);

IIa: R²= Me, R³=H; IIб: R²= Bu; R³=H; IIв: R²=R³=Me; IIг: R²=R³=Et.

IIIa: R₁=Ph, R₂=H, R₃=Me; IIIб: R₁=Ph, R₂=R₃=Me;

IIIв: R₁= Ph, R₂=R₃=Et; IIIг: R₁=CH₃S, R₂=Me, R₃=H; IIIд: R₁=CH₃S, R₂=Bu, R₃=H; IIIе: R₁=CH₃S, R₂=R₃=Me; IIIж: R₁=CH₃S, R₂=R₃=Et;

IIIз: R₁=CH₃S, R₂=Ph, R₃=H.

На кафедре органической химии СПХФА взаимодействием тиобензгидразидов и S-метилдитиокарбазатов с моно- и дизамещенными малонилдихлоридами в среде неполярных инертных растворителей нами были получены ранее не описанные в литературе 3,5-пиразолидиндионы (IIIа-ж), имеющие в положение 1 тиокарбонильную функцию.

Изучение антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных соединений было проведено на базе кафедры микробиологии СПХФА. Для скрининга антимикробного действия синтезированных соединений были выбраны тест-культуры микроорганизмов грамположительные бактерии Staphylococcus aureus, грамотрицательные Escherichia coli, дрожжеподобные грибы Candida albicans.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли методом двукратных серийных разведений. Исследуемые соединения характеризуются малой растворимостью в воде, поэтому в качестве растворителя использовали концентрированный раствор ДМСО. При этом вещества растворялись полностью, полученные растворы были прозрачными и стойкими. Было показано, что диметилсульфоксид в рабочих концентрациях не оказывает негативного влияния на рост тест-микрорганизмов, и, таким образом, не искажает результаты антимикробной активности рассматриваемых соединений.

Исследование острой токсичности полученных веществ проводились на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22г. Препараты вводили внутрибрюшинно. Смерть животных фиксировалась в течение 72ч. Значения LD₅₀ рассчитывались по методу Миллера-Тейнтнера.

Соединение	Тест-культуры			LD50, мг/кг
№	St. aureus	E. coli	C. albicans
	МИК, мкг/мл
IIIб	>500	>500	250	—
IIIв	500	>500	>500	1220
IIIг	—	—	—	340
IIIд	>500	>500	250	—
IIIе	>500	250	250	—
IIIз	500	500	250	—

Было обнаружено, что полученные соединения обладают в целом умеренной активностью в отношении исследованных тест-организмов. Вещество IIIг, имеющее в положении 1 метилсульфанилтиокарбонильную группу, оказалось довольно токсичным; гибель 100% животных происходила уже при дозе 500мг/кг.

При сравнении пиразолидиндиона IIIв с ранее изученным 1-тиобензоил-4,4-диэтил-3,5-пиразолидиндионом можно отметить, что введение в положение 2 фенильного заместителя токсичность падает с 455 до 1220 мг/кг, при этом ингибирующая концентрация в отношении S. àureus повышается с 62,5 до 500 мкг/мл.

Тест-культуры			LD50, мг/кг
St. aureus	E. coli	C. albicans
МИК, мкг/мл
62,5	2000	250	455

Выводы

1. Впервые получены 1-тиобензоил и 1-метилсульфанилтиокарбонил 3,5-пиразолидиндионы взаимодействием тиобензгидразидов и S-метилдитиокарбазатов с моно- и дизамещенными малонилдихлоридами
2. 1-Тиобензоил-4,4-диэтил-3,5-пиразолидиндион обладает выраженной активностью в отношении St. аureus (МИК = 62,5 мкг/мл)
3. Острая токсичность и антимикробная активность зависит от природы тиокарбонильной функции.

Библиографический список

1. Jensen K. A., Pedersen C. // Acta Chem. Scand. – 1961. - Vol. 15. – P. 1087.

2. Jensen K. A., Pedersen C. // Acta Chem. Scand. – 1961. - Vol. 15. – P. 1097.

3. N-carboxy-3,5-pyrazolidine-dione derivatives, Patent GB781551, BAYER AG, 1957

4. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. – Л.: Медицина, 1963. – 151 с.

5. Pyrazolidinol compounds, USPTO Patent Application 20070037772 (02/15/07).

6. Shiraishi, 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity, United States Patent 5,089,516, February 18, 1992,