А.В.Печерский, Ю.А.Домбровская, О.В.Печерская, Б.Т.Мороз

ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург, Россия

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Инсулинорезистентность наряду с повышением пролиферативной активности клеток являются частными проявлениями метаболического синдрома, отражающими комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, развитие которых у людей старших возрастных групп в существенной степени обусловлено снижением продукции половых гормонов (Печерский А.В. и др., 2002; Печерский А.В. и др., 2003; Pechersky A.V. et al., 2008). Инсулинорезистентность обусловлена уменьшением экспрессии инсулиновых рецепторов.

В процессе эволюции в организме сформировались стандартные генетически-детерминированные варианты функционирования эндокринной системы, некоторые из которых, используются в качестве компенсаторных реакций при ряде патологических состояний. В частности резистентность к инсулину и лептину, сопровождаемые гиперфагией, увеличением уровня глюкозы в плазме крови, повышением ёмкости жировых депо, широко распространены в животном мире. Развитие резистентности к инсулину и лептину в летние месяцы позволяет увеличить массу жировой ткани животного для последующего её использования в зимний период (Florant G. L. et al., 2004). При физиологических условиях данное состояние развивается временно и не влечёт за собой никаких негативных последствий.

При возрастном снижении продукции тестостерона (PADAM) резистентность к инсулину и лептину используется для формирования компенсаторных реакций (в частности для повышения продукции инсулина, обладающего митогенной активностью). Данная компенсаторная реакция направлена на восполнение недостатка эндокринных активаторов деления, в частности недостаточности митогенного действия тестостерона (Васильев Ю. М., 1997; Берштейн Л.М. 2000; Печерский А.В. и др., 2003).

Для многоступенчатых ферментативных процессов характерна регуляция по принципу отрицательной обратной связи: при снижении уровня конечного продукта возрастает интенсивность предшествующих реакций. Для данных реакций также характерна «активация предшественником» – увеличение уровней предшествующих субстратов стимулирует образования продукта последней стадии. Указанная закономерность свойственна всем живым организмам. Для стероидных гормонов (в частности для тестостерона) ключевым источником их образования является холестерин, а на ещё более ранних этапах – глюкоза (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. 2004). Сформированный в процессе филогенеза механизм инсулинорезистентности, при возрастном снижении продукции тестостерона приводит к компенсаторному увеличению уровней холестерина и глюкозы – предшественников тестостерона (Печерский А.В. и др., 2002). Данный вывод в последующем нашёл подтверждение в выявленном повышении экспрессии некоторых ферментов, относящихся к синтезу холестерина, при снижении продукции тестостерона у мужчин (после кастрации по поводу рака предстательной железы) (Leon C.G. et al., 2009). В виду того, что после сорока лет у мужчин снижение продукции тестостерона прогрессирует, резистентность к инсулину и лептину у них носит постоянный характер, приводя к ожирению и другим осложнениям (Печерский А.В. и др., 2006).

Обратное развитие указанных компенсаторных реакций наблюдается при коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита. Так при проведении адекватной возрастному снижению тестостерона андроген-заместительной терапии у мужчин старших возрастных групп ранее было выявлено увеличение экспрессии гена инсулинового рецептора (Печерский А.В. и др., 2006), а также снижение продукции эндогенного инсулина (избыточное образование которого становилось ненужным в условиях восстановления регуляции, осуществляемой посредством тестостерона) (Печерский А.В. и др., 2006). Выявление повышения экспрессии инсулиновых рецепторов у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом после начала проведения андроген-заместительной терапии (Печерский А.В. и др., 2010) стало завершающим этапом научной работы, подтвердившей закономерность развития инсулинорезистентности при снижении продукции половых гормонов (как одного из основных патогенетических факторов диабета 2 типа).

Нарушения процесса дифференцировки андрогензависимых клеток при снижении продукции тестостерона у лиц старших возрастных групп морфологически проявляются атрофией данных клеток и сопровождаются компенсаторным повышением образования по аутокринно-паракринному механизму клеточных ростовых факторов (основного фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста I, эпидермального фактора роста и других) (Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2006). Слизистая полости рта несёт андрогенные рецепторы и, соответственно, является андроген-зависимой (Печерский А.В. и др., 2010). Рецепторный аппарат, воспринимающий сигнал, и секретирующие, клетки и ткани представляют единую взаимозависимую систему (Kettyle W.M., Arky R.A. 2001). Повышение экспрессии андрогенных рецепторов слизистой ротовой полости компенсирует недостаточную продукцию андрогенов у мужчин старших возрастных групп и сопутствует атрофии андроген-зависимых тканей. После начала проведения андроген-заместительной терапии экспрессия андрогенных рецепторов закономерно уменьшается (Печерский А.В. и др., 2010).

Сокращение пула стволовых клеток у людей старших возрастных групп также приводит к атрофии и дополнительному повышению продукции клеточных ростовых факторов. Повышение клеточных ростовых факторов направлено на стимуляцию деления (и, соответственно, на увеличение численности) камбиальных клеток-предшественников. У лиц старших возрастных групп повышенная продукция клеточных ростовых факторов не приводит к образованию адекватного количества камбиальных клеток для замены погибших старых клеток. Более того, с возрастом следом за сокращением пула стволовых клеток численность клеточного состава камбиальных зон только уменьшается. Соответственно, данная стимуляция с увеличением возраста усиливается и становится постоянной (Печерский А.В. и др., 2008). Основной фактор роста фибробластов (FGF), эпидермальный ростовой фактор (EGF), инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-I, IGF-II), а также ряд других клеточных ростовых факторов обладают выраженной митогенной активностью и являются промоторными факторами канцерогенеза (Берштейн Л.М., 2000). Постоянно-повышенные уровни клеточных ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию камбиальных клеток, приводят к метаплазии (а в последующем и к малигнизации) (Печерский А.В. и др., 2008).

Закономерно у наблюдавшихся больных до коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита (по сравнению с данными после лечения) наблюдались повышенные показатели интенсивности клеточной пролиферации (Ki67) и ингибирования апоптоза (bcl-2) (Печерский А.В. и др., 2010). При гистологическом исследовании отмечались явления паракератоза, атрофические изменения, к которым можно отнести уменьшение толщины эпителиального пласта (за счет менее выраженного развития базального и парабазального слоев), меньшее число мелких сосудов, а также признаки дистрофических изменений эпителиальных клеток (наличие клеток с оптически пустой цитоплазмой).

Стволовые клетки также имеют рецепторы половых гормонов. Соответственно, присутствие половых гормонов, образующихся в физиологическом режиме, является необходимым условием их развития (включая поддержание требуемой численности пула). Возрастное снижение продукции половых гормонов дополнительно способствует сокращению пула стволовых клеток, препятствуя адекватному пополнению ими численности камбиальных клеток-предшественников. Указанные изменения нарушают процесс обновления тканей - замены погибших старых дифференцированных клеток (Печерский А.В. и др., 2008). Соответственно, до назначения андроген-заместительной терапии лимфоцитарная инфильтрация слизистой полости рта была менее выражена.

Реакции естественного иммунитета инициируются рядом химических структур, в том числе концевыми сахарами мембранных гликопротеинов. В норме концевые сахара блокированы остатками сиаловой кислоты, которые защищают клетки от фагоцитоза макрофагами. У старых, пролиферирующих и злокачественных клеток нарушается защита концевых углеводных остатков мембранных гликоконъюгатов. Данные клетки становятся доступными для распознавания. При контакте лейкоцитов с собственными интенсивно пролиферирующими или старыми клетками происходит их активация и включение первой линии иммунной защиты – реакций естественного иммунитета (Ярилин А.А. 1999).

Участие протеолитических ферментов нейторофилов в развитии сосудистого компонента воспалительной реакции определяет изменение сократимости и проницаемости мелких сосудов. Так, сериновая протеаза, производимая нейтрофилами, способствует образованию ангиотензина II из ангиотензиногена плазмы. Низкомолекулярные катионные белки вызывают агрегацию тромбоцитов. Специфические гранулы нейтрофилов выделяют ферменты, сходные с протеазами системы комплемента, способные отщеплять вазоактивный пептид C5a от молекулы C5 (Ярилин А.А. 1999).

Нейтрофилы выделяют продукты дыхательного взрыва (свободные радикалы, перекиси и др.). Образование свободных радикалов, перекисей и других высокоактивных продуктов сопровождается высоким потреблением глюкозы (Ярилин А.А. 1999). Повышенный уровень которой, необходимый для этого процесса, поддерживается за счет инсулинорезистентности (Печерский А.В. и др., 2003).

Повышение адгезивных взаимодействий, увеличение образования активатора плазминогена, фактора, активирующего тромбоциты, TNFα, продуктов перекисного окисления липидов, изменение свойств эндотелия, сократимости и проницаемости мелких сосудов оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, повышая риск тромбообразования (Рагимов А.А., 2005).

При проведении андроген-заместительной терапии происходит обратное развитие данных патологических процессов. Об улучшении микроциркуляции свидетельствует достоверное увеличение постоянной составляющей перфузии (Печерский А.В. и др., 2010), а также увеличение числа мелких сосудов и кровенаполнения тканей слизистой полости рта, отмеченное при гистологическом исследовании.

Снижение продукции тестостерона приводит к увеличению уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, паратиреоидного, адренокортикотропного гормонов, а также уменьшению амплитуды их импульсной инкреции (Pechersky A.V. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2006). Кроме половых желёз (для лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), коры надпочечников (для адренокортикотропного гормона), костной ткани и почек (для паратиреоидного гормона) рецепторы к данным гормонам определяются во многих других тканях (Lavin N. 1999).

Изменения гормональной регуляции отражаются на путях передачи сигнала. cAMP является внутриклеточным медиатором. Инициация cAMP-пути передачи сигнала развивается после связывания рецептора клеточной поверхности с соответствующим лигандом (Alberts B. et al., 1994). В качестве лиганда может выступать ряд пептидных гормонов (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, адренокортикотропный гормон и некоторые другие) (Lavin N. 1999). Соответственно, повышение продукции лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, паратиреоидного гормона, адренокортикотропного гормона и некоторых других пептидных гормонов, при частичном возрастном андрогеном дефиците (Pechersky A.V. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2006), приводя к активации cAMP-пути передачи сигнала, кроме прочих производимых эффектов, влияют на регуляцию тонуса гладкомышечных клеток.

Для понимания патогенетических механизмов повышения тонуса гладкомышечных волокон наравне с cAMP - и cGMP-путями передачи сигнала необходимо принимать во внимание третий – инозитолфосфолипидный путь (Ca-мессенджерную систему) от поверхностных клеточных рецепторов. Через инозитолфосфолипидный путь передачи сигнала, также как и через каталитические рецепторы с тирозин-специфической протеинкиназной активностью, реализуется митогенный эффект большинства клеточных факторов роста (Alberts B. et al., 1994), продукция которых как описано выше увеличивается у людей старших возрастных групп. По-видимому, имеет значение взаимодействие всех трёх путей передачи сигнала.

Эффект ряда клеточных факторов роста (при вовлечении Ca-мессенджеровой системы) опосредован образованием диацилгицерола. Диацилгицерол активизирует протеинкиназу C, что сопровождается стимуляцией пролиферации клеток. Данному процессу сопутствует освобождение Ca⁺⁺ из клеточных хранилищ, приводящее к повышению тонуса гладкомышечных клеток. Диацилглицерол в последующем распадается до арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов. Инициация синтеза простагландинов может приводить к дополнительному сокращению гладкомышечных клеток (Alberts B. et al., 1994). Данный механизм, по-видимому, способствует не только нарушению микроциркуляции, но и развитию гипертонической болезни, дизурии (вследствие повышения тонуса гладких мышц мочевого пузыря, предстательной железы), хронической обструктивной болезни лёгких и некоторых других заболеваний у мужчин старших возрастных групп.

Рассмотренные механизмы передачи сигнала являются универсальными – они используются во всех клетках животных и человека. Фармакологические препараты, оказывающие влияние на пути передачи сигнала, не обладают избирательным воздействием; их применение (особенно в течение длительного времени) закономерно сопровождается рядом побочных эффектов. Поэтому воздействие на пути передачи сигнала при повышении тонуса гладкой мускулатуры у людей старших возрастных групп не может рассматриваться как оптимальный путь решения данной проблемы.

Нормализации тонуса гладких мышечных волокон может способствовать восстановление гормональной регуляции тканей, несущих рецепторы половых гормонов (в частности андроген-зависимых тканей при проведении адекватной андроген-заместительной терапии), а также, в перспективе, восстановление пула плюрипотентных стволовых клеток для адекватного пополнения клеток-предшественниц камбиальных зон и нормализации процесса обновления тканей (Печерский А.В. и др., 2008). Эффективность андроген-заместительной терапии, связанной с уменьшением дизурии у больных старших возрастных групп с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подтверждена ранее проведенными исследованиями (Pechersky A.V. et al., 2002).

Уменьшение дизурии при проведении андроген-заместительной терапии также обусловлено восстановлением структуры атрофичных андроген-зависимых тканей предстательлной железы и шейки мочевого пузыря. Возрастное снижение продукции половых гормонов, приводя к атрофии зависимых от них тканей, по-видимому, вызывает снижение порога возбудимости находящихся в них рецепторов (в частности α-адренорецепторов). Последнее усугубляет проявление дизурии.

Применение антиоксидантов, связывающих высокоактивные формы кислорода и азота моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток, уменьшает эффективность ответа иммунной системы при повышении митотической активности злокачественных клеток. Поэтому описанный многими авторами противоопухолевый эффект ряда фитопрепаратов (включая зелёный чай), по-видимому, обусловлен не их антиоксидантным действием, а другими причинами.

При использовании ряда фитопрепаратов (Гентос) наблюдается уменьшение уровней лютеинизирующего гормона, 5α-дигидротестостерона и эстрадиола, повышение которых характерно для снижения продукции тестостерона (Печерский А.В. и др., 2000). С данный позиций применение ряда фитопрепаратов можно рассматривать у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом, как аналог андроген-заместительной терапии, а некоторые компоненты этих фитопрепаратов можно рассматривать, как фитоандрогены. Этим можно объяснить снижение уровней 5α-дигидротестостерона, эстрадиола и, возможно, клеточных ростовых факторов, определяющее антипролиферативное действие фитопрепаратов (Гентоса, зелёного чая и других).

Необходимо понимать, что фитопрепараты, обладая тестостероно-подобным действием, не могут в полной мере восполнить тех изменений, которые происходят при снижении продукции тестостерона. Препараты тестостерона для этой цели ничто заменить не может. При этом особую актуальность приобретает методология проведения анроген-заместительной терапии, при которой дозы назначаемых препаратов не должны превышать количество тестостерона, которое снижается с возрастом. При данном подходе будет сохраняться продукция тестостерона собственными клетками Лейдига (Печерский А.В., 2006; Печерский А.В., 2010). Целью данной терапии является восстановление регуляции, осуществляемой тестостероном, а не упрощённый подход, связанный с достижением нормальных концентраций гормона в крови, путём назначения завышенных доз препаратов (одинаковых для всех пациентов), которые подавляют собственную продукцию гормона. Опасность и последствия назначения избыточных доз препаратов тестостерона была убедительно показана исследованиями прошлого века, посвящёнными механизмам развития рака предстательной железы. Возможно, назначение малых доз препаратов тестостерона (соответствующих возрастному снижению продукции гормона), между курсами лучевой терапии или андрогенной блокады, будут способствовать улучшению результатов лечения у больных раком предстательной железы (Печерский А.В. и др., 2003).

Таким образом, у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом андроген-заместительная терапия способствует уменьшению выраженности проявлений метаболического синдрома и трофических изменений андроген-зависимых тканей.

Литература:

1. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. 2002. Способ профилактики инсулинорезистентности у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) // Патент на изобретение № 2236173. Приоритет изобретения 12 апреля 2002. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 сентября 2004.

2. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран В.Ф., Мазуров В.И., Карпищенко В.Ф., Никифоров В.Ф., Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б., Давыдова Н.И., Скоробогатых М.Г. 2003. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы после орхидэктомии. TERRA MEDICA nova, специальный выпуск «Лабораторная диагностика». 2: 26-30.

3. Pechersky A.V., Dombrovskaya Yu.A., Pecherskaya O.V., Moroz B.T. 2008. The role of a decrease in production of sex hormones among older people in the development of insulin resistance. Diabetes & Vascular Disease Research. 5(3): 246.

4. Lavin N. 1999. Endocrinology. Moscow: Practica, 1128 p.

5. Morales A., Bain J., Ruijs A., Chapdelaine A., Tremblay R.R. 1996. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patients receiving testosterone supplementation therapy. Intern. J. Impotense Res. 8: 95-97.

6. Лоран О.Б., Сегал А.С., Супряга О.М. 1999. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин. Урология и нефрология. 3: 41 - 44.

7. Jonat W., Maass H., Stegner H.E. 1986. Immunohistochemical measurement of estrogen receptors in breast cancer tissue samples. Cancer Res. 46: 4296-4298.

8. Крупаткина А.И., Сидорова В.В. 2005. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. М.: Медицина, 256 с.

9. Glantz S.A. 1999. Primer of biostatistics. Moscow: Practica. 459 p.

10. Печерский А.В. 2007. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом. Лабораторная диагностика. 3: 22-24.

11. Florant G. L., Porst H., Peiffer A., Hudachek S.F., Pittman C., Summers S.A., Rajala M.W., Scherer P.E. 2004. Fat-cell mass, serum leptin and adiponectin changes during weight gain and loss in yellow-bellied marmots (Marmota flaviventris). J. of Comparative Physiology B. 174. (8): 633-639.

12. Васильев Ю. М. 1997. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. Сорос, образовательный журнал. 4: 17-22.

13. Берштейн Л.М. 2000. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука. 200 c.

14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. 2004. Биологическая химия. М.: Медицина, 750 с.

15. Leon C.G., Locke J.A., Adomat H.H., Etinger S.L., Twiddy A.L., Neumann R.D., Nelson C.C., Guns E.S., Wasan K.M. 2009. Alterations in cholesterol regulation contribute to the production of intratumoral androgens during progression to castration-resistant prostate cancer in a mouse xenograft model. Prostate. 70(4): 390-400.

16. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И., Карпищенко А.И., Печерский В.И., Зыбина Н.Н., Давыдова Н.И., Кравцов В.Ю., Прошин С.Н., Скоробогатых М.Г., Лоран О.Б. 2006. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие метаболического синдрома. Лабораторная диагностика. 4: 12-19.

17. Печерский А.В., Лоран О.Б., Печерский В.И., Вонский М.С., Миттенберг А.Г., Семиглазов В.Ф. 2006. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации. Цитология. 48(10): 856 - 861.

18. Kettyle W.M., Arky R.A. 2001. Endocrine Pathophysiology. Moscow: Binom Publishers. 336 p.

19. Печерский А.В., Печерский В.И., Асеев М.В., Дробленков А.В., Семиглазов В.Ф. 2008. Некоторые аспекты процесса регенерации, осуществляемой посредством плюрипотентных стволовых клеток. Цитология. 50(6): 511-520.

20. Ярилин А.А. 1999. Основы иммунологии. М.:Медицина (Т.1), 270 с.

21. Рагимов А.А., Ерёменко А.А., Никифоров Ю.В. 2005. Трансфузиология в реаниматологии. М.: Медицинское информационное агентство, 270 с.

22. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.I., Karpischenko A.I., Mikhailichenko V.V., Udintsev A.V. 2002. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume. International Journal of Andrology. 25: 119-125.

23. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D., 1994. Molecular biology of the cell. Moscow: Mir, (1) 517 p., (2) 539 p., (3) 504 p.