СТЕМНЫЙ АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ ФОРМИРОВАНИЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ В СОСТОЯНИИ ОТМЕНЫ ОПИОИДОВ

Огудов А.С.

ГУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной наркологический диспансер», Новосибирск.

Распространенность злоупотребления опиоидами в России в течение последних 25 лет росла высокими темпами и приобрела характер развернутого эпидемического процесса. По данным ФСКН России, число больных, страдающих наркоманиями, в РФ составляет от 2 до 2,5 миллионов (Иванов В.П., 2009). Однако их диагностика основывается главным образом на сведениях, сообщаемых о себе пациентами. Лабораторные критерии, позволяющие объективно оценить динамику болезненности наркоманиями, до настоящего времени отсутствуют, что затрудняет решение многих вопросов по планированию в здравоохранении. «Концептуальным мостом», связывающим биологический и социально-гигиенический уровни проблемы наркомании, способна служить концепция «структурного следа» адаптации, механизмы формирования которого активируются при критическом обрыве наркотизации (Панин Л.Е., 1983).

В связи с этим, целью настоящего исследования был системный анализ механизмов формирования структурно-функциональных нарушений при развитии опийного абстинентного синдрома и обоснование комплекса биологических маркеров патологической пораженности контингентов населения, злоупотребляющих опиоидами.

Объектом исследования явились 67 больных, госпитализированных в Новосибирский областной наркологический диспансер по поводу опийного абстинентного синдрома (ОАС). Обследование больных осуществляли на 2-й (острый период ОАС) и 8-й (подострый период) дни терапии с помощью унифицированных лабораторных и инструментальных методов (Бравве Ю.И., 2009). Степень болевого синдрома оценивали по 4-х балльной градационной шкале. Активность симпатоадреналовой (САС) и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) систем оценивали путем расчета вегетативного и нейтрофильно-лимфоцитарного индексов (ВИ и НЛИ). Лабораторные исследования включали определение содержания в сыворотке крови глюкозы, общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-ХС), триглицеридов (ТГ), β-липопротеидов (β-ЛП), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы (КК), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Для оценки степени поражения скелетных мышц определяли коэффициент КК/АСТ, гепатоцитов - соотношение АСТ/АЛТ (Камышников В. С., 2003). Иммуновоспалительные реакции оценивали путем определения содержания в сыворотке крови специфических белков (С-реактивный белок (СРБ), серомукоид, иммуноглобулины классов G, M, A), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), провоспалительного цитокина IL-1β, Т- и В-лимфоцитов (CD3+, СD4+ СD8+, СD56+, СD16+ и СD20+). Кислородзависимую биоцидность лейкоцитов исследовали путем определения в крови количества активных нейтрофилов (ИФ) и коэффициента функционально-метаболической активности (КФМА). Для определения уровней экскреции с мочой гликозаминогликанов (ГАГ), аланина, гистидина и глюкозы использовали технологию биохимического селективного скрининга. Статистическую обработку проводили путем расчета средних величин, их ошибок и Т-критерия Стьюдента по стандартной прикладной программе Statistica 7.0.

Анализ результатов исследования с позиций теорий функциональных систем (Анохин П.К., 1975) показал, что инициальным патохимическим механизмом ОАС является дефицит эндогенных опиоидных пептидов, приводящий к гиперактивности симпатоадреналовой и ноцицептивной систем. Маркерами служили превышение средней величиной ВИ нормативного значения в 3,5 раза и возникновение интенсивного болевого синдрома (1,9±0,1 баллов). В то же время, средняя величина НЛИ определялась в пределах верхней половины нормы, что отражало менее выраженную реакцию ГГНС.

Анализ результата действия функциональной системы метаболического уровня подтвердил, что ее доминирующая мотивация определяется главным образом активацией САС. Маркером стимуляции углеводного и белкового обменов являлось повышение уровней гликемии и экскреции с мочой глюкогенных аминокислот (в 1,2-1,7 раза). Резкое усиление активности КК (в 8,7 раза) подтверждало возрастание продукции катехоламинов, увеличивающих проницаемость клеточных мембран (Рослый И.М., 2002). Повышение в пределах верхней половины нормы содержания в плазме ЛПВП-ХС и уровня АЛТ (в 2,8 раза), отражавшее усиление жиромобилизующего эффекта и перевода аланина в пируват, характеризовало действие глюкокортикоидов. Одновременное повышение активности всех исследуемых ферментов, величины коэффициента КК/АСТ (25,3±2,4 ед.) и понижение соотношения АСТ/АЛТ (0,85±0,08 ед.) свидетельствовало, что активизация ноцицептивной и стресс- систем потенцирует развитие цитолиза. Параллельно происходила активация репаративных процессов, ограничивающих развитие деструкции тканей, маркером служило превышение в 1,9 раза нормативного значения уровнем экскреции ГАГ с мочой.

Патогенетически значимым следствием нарушения структуры клеточных мембран являлся ранний воспалительный ответ, выражавшийся повышением содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина IL-1β и стресс-белка серомукоида соответственно в 4,8 и 1,2 раза. Накопление в тканях продуктов цитолиза и цитокинов инициировало вовлечение в воспалительный процесс фагоцитов, что показало возрастание в пределах верхней половины нормы количества активных нейтрофилов (ИФ). Уменьшение ниже нормы уровня КФМА (по данным НСТ-тестирования) отражало истощение их функционального резерва. Средняя величина абсолютного содержания в периферической крови естественных киллеров (СD56+, СD16+), определявшаяся в пределах верхней половины нормы, подтверждала формирование ответа клеток врожденного иммунитета на накопление поврежденных структур. Абсолютные показатели CD3⁺, CD8⁺ и CD20⁺ находились в пределах нижней половины нормы, что отражало неактивное состояние системы адаптивного иммунитета. Смещение в сторону верхних границ общепринятых норм концентраций в сыворотке крови иммуноглобулинов классов G, M, A и ЦИК указывало на активацию механизмов гуморального иммунитета и аутосенсибилизации.

Анализ доминирующей мотивации функциональной системы гомеостатического уровня организации на 8-й день терапии ОАС показал, что средняя величина ВИ оставалась выше нормативного значения в 3,7 раза. На фоне снижения интенсивности патологической боли, отражавшей тенденцию к восстановлению функции эндогенной опиоидной системы, это объяснялось формированием синдрома вегетативной дистонии. Средняя величина НЛИ находилась в пределах нижней половины нормы, анализ индивидуальных значений данного индекса выявил развитие более чем у 40% больных признаков надпочечниковой недостаточности. Это определяло торможение процессов катаболизма липидов и усиление глюконеогенетического пути метаболизма, что подтверждали тенденции к повышению уровней липидов в крови и экскреции с мочой гликогенных аминокислот. Развитие цепного цитолитического процесса проявлялось повышением активности в плазме ЛДГ АСТ АЛТ и КК (соответственно, в 1,3, 1,6, 2,4 и 8,2 раза выше нормы). Средняя величина коэффициента КК/АСТ составила 28,3±3,3 ед., соотношения АСТ/АЛТ 0,85±0,04 ед., что свидетельствовало о развитии деструктивных процессов в мышечной и печеночной ткани. Возрастание уровня экскреции ГАГ с мочой (в 2,2 раза выше нормы) отражало активизацию механизмов репаративной регенерации.

Концентрации в крови СРБ, серомукоида и IL-1β находились соответственно в 1,4, 1,5 и 3,9 раза выше нормы и характеризовали умеренную активность воспалительной реакции. Показатели абсолютного содержания в периферической крови CD3⁺ и CD20⁺ определялись в пределах нижней половины нормы, что являлось признаком сокращения резерва Т- и В- клеточных популяций, вероятно, обусловленного активацией процессов апоптоза. В то же время, абсолютные показатели CD8⁺ и CD56⁺, CD16⁺ находились в пределах верхней половины нормы, что являлось признаком усиления цитотоксической (CD8⁺) и киллерной активности. Показатели окислительного метаболизма нейтрофилов существенно не различались с величинами 2-го дня терапии, что объяснялось развитием процессов аутосенсибилизации (Ярилин А.А., 1998). Исследование гуморального звена иммунитета подтвердило, что маркером активации антителопродукции является повышение содержания в сыворотке крови IgM (2,45±0,1 г/л). С динамикой продукции IgM было ассоциировано усиление образования ЦИК, уровень которых также находился в пределах верхней половины нормы, что отражало процесс специфического взаимодействие антиген-антитело.

Таким образом, проведенные исследования позволил выявить ведущие механизмы формирования типовых патологических процессов, присущих зависимости от опиоидов. Системный анализ материалов исследования показал, что в остром периоде ОАС лидирующим патогенетическим механизмом является цепной цитолитический процесс, определяющий повышение активности ферментов в сыворотке крови путем усиления их транспорта из поврежденных тканей в ток крови. В подостром периоде доминировали типовые иммуновоспалительные и репаративные процессы. Высокую степень объективности диагностики обеспечивает использование комплекса маркеров нейроэндокринной регуляции, воспалительно-репаративной реакции, показателей основных звеньев системы иммунитета и энергетического обмена. Комплексный подход, положенный в основу методологии оценки патологической пораженности контингентов населения, злоупотребляющих опиоидами, является надежным инструментом при разработке программ по стратегическому планированию в здравоохранении.