*112068*

Детерминация и инверсия пола у позвоночных.

Лукина Н.А., Трухина А.В., Cмирнов А.Ф.

кафедра генетики СПбГУ, С-Петербург, Россия.

e-mail: afsmirnov@bio.pu.ru, trukhina_ant@mail.ru

В последние десятилетия достигнуты впечатляющие успехи в понимании генетического контроля такого биологически важного признака как пол у целого ряда объектов. Это в первую очередь касается млекопитающих, для которых не только установлены непосредственные генетические детерминанты пола, но и выявлена последовательность их действия и раздельное участие их в дифференциации пола. На первоначальном этапе развития самцов ген SRY активирует ген SOX9, а далее наступает этап конкуренции между регуляторной сетью генов, определяющих развитие самцов (гены DMRT1, SOX9) и самок (FOXL2 и WNT/β-катенин). Вычленены и более тонкие механизмы, связанные с ролью энхансера TESCO, белка WRD5, участия в цепи детерминации пола других генов (SF1, FGF9, PTGR, EST1,2) (1-3).

Рассмотрение других систематических групп животных объектов позволило установить лишь два общих механизма определения пола: генетический – GSD (genetical sex determination) и ESD (external sex determination), который применительно к позвоночным практически сводится к TSD (temperature sex determination). Причем для птиц и млекопитающих характерно только GSD, а для крокодилов TSD. Различают две генетические системы определения пола: с гетерогаметными самцами - XY (млекопитающие) и гетерогаметными самками – ZW (птицы). Отметим, что у амфибий встречаются обе генетические системы. Для ящериц, змей, черепах и костистых рыб описаны все возможные варианты определения пола (4).

Можно считать установленным, что GSD у птиц принципиально отлична от таковой у млекопитающих не только на хромосомном, но и на молекулярном уровне. Для них характерно отсутствие пускового полопределяющего гена млекопитающих SRY, активирующего ген SOX9 в клетках Cертоли через взаимодействие его с энхансером TESCO. На роль его заменителя у птиц претендует ген DMRT1, чье выключение переводит генетических самцов в категорию фенотипических самок (5) и обладающий способностью регулировать Sox9 через взаимодействие с TESCO (6). Нельзя сбрасывать со счетов и специфический W-хромосомный ген WPKCI более сильно экспрессирующийся в гонадогенезе у самок (7). Гипотетическая схема становления пола у петухов включает цепочку генов DMRT1, SOX9, AMH, которая конкурентно взаимодействует с генами самок практически теми же, что и у млекопитающих – RSPO1, WNT4, β-катенин, FOXL2, aроматаза (8, 9). Существует и оспариваемое предположение о наличии у птиц механизма клеточно - автономной идентификации пола (CASI), отсутствующего у большинства позвоночных и устанавливаемый при оплодотворении (10, 11). Среди амфибий известна только GSD система определения пола, однако, встречаются оба типа гетерогаметности. Так у лягушек Rana rugosa отмечены одновременно в разных популяциях особи XX/XY и ZZ/ZW полоопределяющих систем. Предполагается, что семенники у этого вида образуются при участии комплекса андрогеновый рецептор - тестостерон, а яичник при воздействии комплекса эстрогеновый рецептор-эстроген. При этом идентифицированы гены RSPO1, SOX3 (12).

Принято считать, что TSD механизм детерминации пола, встречающийся у костистых рыб и рептилий (ящериц, змей, черепах и крокодилов) должен принципиально отличаться от GSD. Действительно, у всех этих объектов не найдено гена SRY ключевого для GSD системы млекопитающих. Однако описаны детерминанты общие с таковыми генетическими системами у птиц и амфибий (13, 14). Так применительно к красноухим черепахам (Trachemys scripta) предложена схема близкая к таковой для птиц и отличающаяся только температурочувствительностью предполагаемого самцового гена DMRT1 и гена самок FOXL2. Причем, включение последнего сопровождается экспрессией ароматазы и появлением эстрогена (15). Для черепахи Lepidochelys olivacea продемонстрировано, что ген SOX9 экспрессируется в медуллярном тяже и репрессируется в поверхностном эпителии при температурах становления самок и самцов. Это заметно отличается от того, что этот ген регулируется на более поздних стадиях у млекопитающих и птиц (16). Принципы такой специфической регуляции гена Sox9 у черепахи остаются неясными.

Несколько меньше уделяется внимания сравнительному аспекту роли эстрогенов в определении пола. Вместе с тем известно, что присутствие эстрогенов в недифференцированных гонадах приводит к развитию яичников. Как результат экспозиции с экзогенным эстрогеном эмбрионов рыб, рептилий, амфибий, птиц запускается развитие яичников (13). В связи с этим нужно отметить, что у многих видов с TSD (рыбы, рептилии) и GSD (птицы, сумчатые) наблюдается инверсия пола после воздействия ингибитором ароматазы, эстрогеном (17). Попытки установить связь воздействия стероидов с каким-либо полоопределяющим геном оказались безуспешны (7, 19). Предполагается, что у немлекопитающих позвоночных с GSD или ESD системами детерминации регулируется экспрессия гена CYP19, ответственного за появление эстрогена. В присутствии ароматазы и эстрогена продукт гена SOX9 не может попасть в ядро и программа развития клеток Сертоли блокируется (20). Межвидовые различия, возможно, связаны с онтогенетическим этапом появления эстрогена. Так у млекопитающих синтез стероидов начинается уже после детерминации пола, а у самок птиц в еще недифференцированных гонадах. Эстрогеновый рецептор альфа синтезируется в медулле у обоих полов птиц и его экспрессия далее супрессируется у самцов и в правой далее дегенерирующей гонаде самок. Не исключено, что комплекс эстроген-эстрогеновый рецептор совместно с FOXL2 супрессирует SOX9 и запускает развитие пола по типу самок у птиц (20, 21). Применительно ко всем видам позвоночных требуется более полное понимание взаимосвязи генетических факторов и стероидных гормонов в становлении важнейшего признака, каким является пол.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Herpin A., Schartl M. Current Biology 21,17, R656-R659, 2011.

2. Xu Z. et al. Plos One 7, 4, e34327, 2012.

3. McClelland K., Bowles J. Koopman P. Asian Journal of Andrology 14, 164–171, 2012.

4. Gamble T., Zarkower D. Current Biology 8, R251- R261, 2012.

5. Smith, C. A. et al. Nature 461, 267–271, 2009.

6. Bagheri-Fam S. et al. The Int. J. Biochem.a. Cell Biol. 42, 472-477, 2009.

7. Кamata P. General a. Comparat. Endocrinology 138,148-156, 2004.

8. Smith C.A. Emu, 110, 364-377, 2010.

9. Chue J., Smith C.A. FEBS Journal 27, 1027–1034, 2011.

10. Arnold A.P., Itoh Y. Avian Biology Res. 4, 2, 44-51, 2011.

11. Clinton M. et al. Chromosome Res. 20, 177-190, 2012.

12. Nakamura M. Seminar Cell Mol. Biology 20, 271-282, 2009.

13. Nakamura M. J.Exp. Zool. 313A, 381-398, 2010.

14. Sarre S.D. et al. Ann. Rev. Genomics 12, 391-406, 2011.

15. Маtsumoto Y., Crews D. Molecular a. Cellular Endocrinology 354,103-110, 2012.

16. Diaz-Hernandez D. et al. Developmental Biology 361,156-166, 2012.

17. Diewig A.C., Hung-Chang Yao H. Organogenesis 2, 36-41, 2005.

18. Yang X. et al. Sex. Devel. 5, 147-154, 2011.

19. Park A.J. Chrom. Res 20, 239-245, 2012.

20. Ellis H.L. Biology Reprod. doi:10.1095/biolreprod.112.099747 , 2012.