Экология/4.Промышленная экология и медицина труда

Д.м.н. Башарова Г.Р., д.м.н. Карамова Л.М., Башарова А.В.

Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии

человека. г.Уфа, Россия. ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России», Россия

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИКИ ДИОКСИНОВЫХ ПОРАЖЕНИЙ

Токсическое действие диоксинов, главным образом изучено на лабораторных животных и отличается выраженным межвидовым, внутривидовым, половым различиями чувствительности и морфо-функциональными и клиническими проявлениями. Коэффициент видовой чувствительности равен 2000. Диоксин вызывает одновременно различные эффекты и они меняются от вида к виду животных. Одни погибают от поражения печени, другие от истощения, третьи от инфекции из-за полного подавления иммунитета, а у некоторых видов животных нет никаких болезненных проявлений [1, 2, 3].

В научной литературе данных о действии диоксинов на людей совсем немного. Описание их также носит разнообразный характер и не убавило противоречий и различий в их оценке. Однако, наиболее часто и постоянно у всех авторов присутствуют такие признаки биологического и клинического эффекта, так поражение кожи в виде хлоракне, пигментации, гиперкератоз. Нередко встречаются указания на нарушение липидного обмена и токсический гепатит. Тяжелые клинические проявления или летальные случаи от острого воздействия диоксина не описаны [1-3].

Острая токсичность для теплокровных в настоящее время не рассматривается как критерий опасности диоксина для человека. Более важным в этом в этом аспекте оказались вторичные (отсроченные) эффекты острого воздействия диоксина на организм и их последствия.

Нами проведено исследование клинических проявлений воздействия диоксинов на контингенте лиц, перенесших хлоракне в период работы на производстве 2,4,5-Т в 1965-76г.г. В ретроспективе установлено, что первыми клиническими признаками токсического эффекта наряду с хлоракне выявлялись вегетативно-сосудистая дистония по гипертоническому типу, лимфо- и моноцитопения, повышение уровня холестерина и укорочение времени свертывания венозной крови.

После интенсивного соответствующего лечения у абсолютного числа больных кожные покровы очистились и контрольные врачебные наблюдения были прекращены. Однако, последующие30 лет показали, что у всех постепенно формировалась устойчивая холестеринемия, липидемия, нарушение гемостаза в сторону гиперкоагуляции, аутоиммунизация, ранний атеросклероз сосудов сердца, головного мозга, периферического кровообращения, возникли гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца. Имеются случаи инфаркта миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения. Почти у всех отмечено угнетение иммунитета, повышение ферментной активности и болезни органов пищеварения (гастрит, дуоденит, язвенная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей, холецистит, гепатохолецистит, панкреатопатия).

Механизм действия диоксина окончательно не установлен. Считается, что первым и необходимым условием для реализации токсического действия диоксинов является связывание его с цитозальным Ah-рецептором и включение его в специфическую последовательность ДНК, образуя ДНК-Ah-локус. Результаты этого явления: индукция микросомальных оксидаз и образование определенных форм цитохрома Р-450 биокатализаторов–гемопротеидов (Р-450IA-1 и Р-450IА-2) и в количествах, опасных для функционирования клетки и организма

Сохранение гомеостаза организма человека в условиях современного промышленного производства и загрязнения объектов окружающей среды является одной из важных проблем клинической и профилактической медицины.

Согласно современным представлениям основные процессы биотрансформации осуществляются главным образом с помощью энзимных систем печени. Биотрансформация жирорастворимых ксенобиотиков к которым относится диоксин, происходит с помощью многоцелевых оксидаз или микросомальных монооксидаз, которые обеспечивают реакции окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации, процессы глюкуронизации, сульфатации, ацетилирования и т.д. в процессах окисления наиважнейшим ферментом является цитохром Р-450.

Гемопротеиды – цитохромы Р-450 IA1 и Р-450 IA2, как биокатализаторы увеличивают образование свободных радикалов О₂, ОН, эпокисей, которые ускоряют процессы окисления и в первую очередь фосфолипидов, гормонов, липидов, витаминов клеточных мембран, меж- и внутриклеточных структур. Особенно чувствительны к подобным воздействиям иммунные клетки [4-6]. Эти процессы приводят к мутации биодеградации и биотрансформаци структур, участвующих в биохимических, иммунолоогических, физиологических процессах и сопровождаются нарушением генетически контролируемых механизмов адаптации организма [7].

Сопоставление вышеописанных, современных представлений о механизме биологического действия ксенобиотиков на организм и полученных признаков клинического проявления воздействия диоксина, позволяет нам попытаться провести некоторые параллели. Так, включение в структурную последовательность ДНК, (ДНК-Ah-локус) и высокая субстратная специфичность к гемопротеидам позволяет предположить высокую мутагенную активность в образовании генных мутаций белков ДНК, кодирующих синтез энзимов, липидов, аминокислоты и др. жизненно важных биокатализаторов, обеспечивающих нормальную физиологическую функцию клетки, органа, всего организма. Известно, что в основе врожденной гиперхолестеринемии лежит мутации гена, кодирующего липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), нарушающие его синтез и внутриклеточный транспорт [8]. Вероятность генной мутации ДНК и белков, синтезирующих липопротеиды и их рецепторов в определенной степени может объяснить клиническое проявление уже на ранних стадиях контакта с диоксином нарушений липидного обмена, в первую очередь выраженную как гиперхолестеринемия. Именно мутационными процессами можно объяснить и факт того, что даже после прекращения контакта с ксенобиотиками и исчезновения специфического признака – хлоракне, холестеринемия продолжает проявляется у тех, у кого он вначале и не был установлен и постепенно нарастает обуславливая ранние и распространенные формы атеросклероза с последующей сосудистой коронарной и церебральной недостаточностью. Развитие и формирование отдаленных клинических последствий патогенетически определяется аутосомно-доминантным характером мутагенных аллелей генов ДНК липидов, подтверждением чего косвенно могут служить аутоиммунная активность экспонированных диоксином лиц.

Биодеградация, биотрансформация, мутация генных структур энзимов, гормоонов, витаминов, аминокислот, нейромедиаторов и других жизнеобеспечивающих систем и их аутоиммунный характер возможно могут в определенной мере объяснить формирование и других клинических проявлений. Особое значение при этом имеет снижение антиоксидантной активности и угнетение клеточного звена иммунитета, а накопление в организме чужеродных веществ при низкой сопротивляемости могут привести и к канцерогенному эффекту. Следует добавить, что мутагенный характер действия диоксина на хромосомный аппарат половых и соматических клеток уже доказан и проявляется на клеточном, внутриклеточном, организменном и популяционном уровнях. Также доказана реализация биологически активных свойств диоксинов в участии процессов регулирующих основные механизмы жизнедеятельности (биотрансформации, транскрипции, синтез белков) и в метаболических превращениях промутагенных и проканцерогенных соединений [9].

Резюме. Наше настоящее сообщение не претендует на бесспорность изложенного, является лишь попыткой логического сопоставления современных представлений о биомеханизме воздействия диоксиновых соединений с новыми данными о клинических, медико-биологических их последствиях. Появившиеся в последние годы материалы [10-13] свидетельствуют о том, что генотипические изменения в гомеостазе организма, у лиц подвергшихся токсическому воздействию диоксиновых соединений, формируют биохимический и клинический фенотип в основной и воспроизведенной популяции, что представляет совокупность медико-биологических последствий.

Изучение закономерностей возникновения патологических генных мутаций и их роль в патогенезе клинических симптомакомплексов позволит разработать оптимальную стратегию диагностики и профилактики при сложившейся современной экологической ситуации и оценить медико-биологические последствия воздействия диоксиновых соединений.

Литература:

1. Диоксины и их опасность для здоровья человека / Обзор №412. М. 1990, - 265с.

1. 2. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и проспективы. М. 1993 - с.

2. Цырлов И.Б. Хлорированные диоксины: биологические и медицинские аспекты. Аналитический обзор/ АН СССР. Новосибирск. ГПНТБ.СО. 1990.- 203с.

3. 4. Фокмн А.В. Борисов Ю. А. Каломнец А.Ф. Цитохром З-450 и охрана окружающей среды. Матер III Всеросс. конф., Новосибирск. 1987.- с.

4. Материалы международной конференции "Dioxin-88" 1988/ Швеция

5. Материалы международной конференции "Dioxin-97" Индианаполис, США.

6. Коломнец А.Ф. Плихлорполициклические ксенобиотики. Изд. АН СССР. Сер. хим. №8, 1995

7. Гайцхоки В.С. Молекулярно-генетическое изучение наследственных заболеваний человека. Вестник Рос. Акад. Мед. Наук. 1998. №1.- С.11-14.

8. Голиков С.Н., Румак В.С. Отдаленные эколого-генетические последствия воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов / Вестник Росс. Акад. Мед. Наук. 1998. №1.- С.

9. Румак В.С. Медико-биологические основы оценки отдаленных медицинских последствий применения в военных целях фитотоксикантов содержащих 2,3,7,8-ТХДД/ Автореф. дисс. д-ра мед. наук. 1993. 48С.

10. Roumak V, Poznyakov S. Epidemiological and clinical laboratory studies on health conseqvences of agent orange in the South Vietnam / Dioxin-92. -V.10, P.275-278.

11. Karamova L., Basharova G., Dumkina G., Podres Z. Helth Trend of 2,4,5-T production workers (A clinical effect of prolonged 2,4,5-T contact). Dioxin-96/ V.30, P.334-338.

12. Karamova L., Khusnutdinova E., Basharova G. Citogenic Affect of Distant Outcomes in Workers Occupationally Contacting with Dioxin-Containing Products. Dioxin-97.V34, P.441-444.