К.м.н. Чугунова Д.Н., д.м.н. Ослопов В.Н., д.м.н. Хасанов Н.Р.

Казанский государственный медицинский университет, Россия

Генетические аспекты циркадной вариабельности артериального давления и вегетативной регуляции сердечной деятельности в зависимости от гендерной

принадлежности.

Гипертоническая болезнь (ГБ) – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающее значительное влияние на уровень инвалидизации и смертности населения, как в России, так и во всем мире

[1, 2]. Частота встречаемости ГБ в среднем среди мужчин и женщин в нашей стране примерно одинакова и составляет 38,6% и 41,2% соответственно [3]. Однако, существуют некоторые возрастные отличия распространенности этого заболевания: в 30-40 лет гипертония чаще встречается у мужчин. После достижения 60 летнего возраста данная зависимость меняется на обратную и в пожилом возрасте заболевание чаще встречается у женщин [4]. Установлено, что после 60 лет у женщин отмечаются более высокие, чем у мужчин уровни систолического и диастолического артериального давления (АД) [5]. Существуют также различия в суточной вариабельности АД у больных разного пола [6]. Имеется немало экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о наличии гендерных особенностей характера вегетативной регуляции. Как известно, одним из основных параметров, характеризующих активность вегетативных влияний на сердечную деятельность, являются показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) [7, 8]. По данным Н.И. Яблучанского (2010 г.), для женщин характерны большие по сравнению с мужчинами, значения общей мощности спектра ВСР и вклада мощности высокочастотной составляющей спектра [9], отражающего интенсивность парасимпатических влияний [10, 11]. По мнению других авторов, у женщин в лютеиновую фазу овариально-менструального цикла преобладает симпатическая активность в регуляции сердечного ритма, а в фолликулиновую – вагусная [12]. Однако у больных ГБ вне зависимости от пола, по данным Фремингемского исследования, отмечается снижение ВРС [13], но при этом существуют значимые различия циркадных колебаний этих показателей у мужчин и женщин [6].

За последние десятилетия проведено множество исследований с целью выявления ассоциации полиморфизма тех или иных кандидатных генов с развитием ГБ. Стоит отметить, что полученные при этом результаты довольно сильно отличаются в зависимости от половой принадлежности, а иногда и вовсе противоположны. В одном из исследований, проведенном в России, была обнаружена связь аллеля G полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS)с артериальной гипертензией у мужчин, тогда как у женщин такой зависимости не наблюдалось [14]. По данным A. Mondry (2005 г.), женщины с генотипом ТТ гена ангиотензиногена (AGT) достоверно реже страдают ГБ, чем мужчины с тем же генотипом [15]. Среди русских жителей Центрального Черноземья у мужчин генотип ТТ гена AGT также ассоциируется с повышенным риском развития ГБ. При этом у женщин четко прослеживается связь возникновения заболевания с генотипом 1166AC гена AGTR1. У мужчин уровень АД связан с полиморфными маркерами AGT T174M, AGT M235T, AGTR1 1166A/C, GNB3 C825T и NOS3-786T/C, а у женщин - полиморфными маркерами AGTR1 1166A/C и ACE I/D [16]. Однако при проведении Фремингемского исследования у женщин не было выявлено ассоциации аллеля D гена ACE с повышением АД, тогда как у мужчин с его носительством ассоциировался высокий уровень диастолического АД [17]. В японской популяции у мужчин генотип GG гена β1-адренорецепторa (ADRB1) обладает протективным эффектом в отношении развития ГБ. У женщин же подобной ассоциации не обнаружено [18].

Таким образом, несмотря на большое количество данных о различиях показателей суточного мониторирования, ВСР и генетических маркеров ГБ, в зависимости о половой принадлежности, до сих пор окончательно не определены гендерные особенности механизмов регуляции АД в контексте их генетической обусловленности. Выявление связей между полиморфными маркерами генов-кандидатов и различными фенотипическими признаками нарушения регуляции АД у больных ГБ позволит определить характерные маркеры развития заболевания для мужчин, и для женщин.

Цель: изучить гендерные особенности суточной вариабельности АД и вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ГБ с различными полиморфизмами генов-кандидатов.

Материал и методы: Было обследовано 94 больных гипертонической болезнью I-II стадии в возрасте от 18 до 55 лет, средний возраст 43,9±1,2 года, из них 54 женщины, средний возраст – 43,9±1,2 года и 40 мужчин, средний возраст – 43,9±1,5 года, средняя длительность заболевания у женщин – 9,03±1,02 лет, у мужчин – 9,06±0,76 лет.

Всем больным ГБ проводилось суточное мониторирование АД (СМАД). Регистрацию АД выполняли по стандартной методике согласно Европейским рекомендациям по ведению больных ГБ [20]. Оценивались среднесуточные, среднедневные и средненочные значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). Для количественного определения нагрузки давлением исследовались индексы времени САД и ДАД. Вариабельность АД оценивалась по коэффициентам вариабельности САД и ДАД.

Для анализа ВРС использовался трехканальный аппарат для холтеровского мониторирования АД и ЭКГ «Кардиотехника 4000 АД». Регистрировались показатели ВРС в покое и на первой минуте ортостаза. Оценивалась мощность волн следующих компонентов спектра частот ВРС, определяемая в мс²: показатели высокочастотной (HF) составляющей спектра (0,15 – 0,4 Гц), отражающие интенсивность парасимпатических влияний на структуру ритма сердца, низкочастотной (LF) составляющей спектра (0,04 – 0,15Гц), указывающие на выраженность cимпатических влияний на структуру ритма сердца и очень низкочастотной (VLF) составляющей спектра (0,003 – 0,04Гц), природа которых связана с гуморальными влияниями на структуру ритма сердца [21, 22]. Идентификацию аллей и генотипов генов ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента, β1-адренорецепторa и эндотелиальной NO-синтазы осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. В качестве генов-кандидатов нами были выбраны ген. Обозначение различных типов мутаций и генетических полиморфизмов произведено согласно номенклатуре, принятой Международным комитетом в 1996 г. [23].

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. Материал обработан методом вариационной статистики, принятым для определения достоверности в медицинских исследованиях [24]. Данные представлены в виде M±m, где M – cредняя арифметическая, m-cтандартная ошибка средней. Корреляционный анализ осуществляли при помощи метода непараметрической Gamma-корреляции. Различия считались достоверными при p<0,05 [25].

Результаты и их обсуждение:

При анализе показателей ВРС у мужчин была обнаружена тенденция к большей величине мощности всех компонентов спектра, однако уровня достоверности данная тенденция не достигла (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью в зависимости от половой принадлежности (в мс²)

Показатель	Мужчины	Женщины	P
VLF в покое	928,5±241,3	786,6±120,5	0,705
LF в покое	478,9±178,4	357,3±64,7	0,603
HF в покое	190,1±68,5	174,9±32,9	0,879
LF/HF в покое	3,1±0,3	2,03±0,1	0,103
VLF на 1 минуте ортостаза	624,9±178,7	491,2±111,1	0,620
LF на 1 минуте ортостаза	250,5±60,5	208,9±46,4	0,643
HF на 1 минуте ортостаза	55,8±14,7	105,0±22,5	0,130
LF/HF на 1 минуте ортостаза	4,3±0,4	3,1±0,64	0,196

Анализ данных суточного мониторирования АД у мужчин и женщин больных ГБ показал, что вариабельность систолического АД днем у женщин достоверно выше, чем у мужчин (14,3±3,0 и 12,2±3,1, соответственно p=0,043) (табл. 2).

Таблица 2.

Результаты суточного мониторирования артериального давления у больных гипертонической болезнью в зависимости от половой принадлежности

Показатель	Мужчины	Женщины	P
Максимальное систолическое АД	140,5±3,2 мм рт. ст.	139±4,4 мм рт. ст	0,492
Максимальное диастолическое АД	103,5± 4,2 мм рт. ст.	109±3,1 мм рт. ст.	0,114
Минимальное систолическое АД	107±2,6мм рт. ст.	101±мм рт. ст.	0,178
Минимальное диастолическое АД	61,1±2,1 мм рт. ст.	58,8±мм рт. ст.	0,429
Среднее систолическое АД	135,0±3,1мм рт. ст.	130,7±мм рт. ст.	0,356
Среднее диастолическое АД	87,6± 1,83мм рт. ст.	84,7±мм рт. ст.	0,320
Индекс нагрузки систолическим АД днем	55,6±4,6	42,3±3,6	0,081
Индекс нагрузки диастолическим АД днем	55,5±6,3	43±4,0	0,115
Индекс нагрузки систолическим АД ночью	45,4±5,6	37,4±4,5	0,405
Индекс нагрузки диастолическим АД ночью	37,3±5,5	28,5±3,75	0,283
Вариабельность систолического АД днем	12,2±3,1	14,3±3,0	0,043
Вариабельность диастолического АД днем	9,4±2,5	10±2,3	0,269
Вариабельность систолического АД ночью	9,3±2,0	9,8±2,5	0,612
Вариабельность диастолического АД ночью	9,4±1,9	8,4±2,9	0,155

При анализе показателей ВРС и данных суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов с использованием метода непараметрической корреляции (Gamma-корреляции) выявлены существенные различия между больными ГБ мужского и женского пола. У женщин полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы коррелирует с вариабельностью и индексами нагрузки ДАД. При этом у носителей генотипа 4b/4b индекс нагрузки ДАД и САД днем достоверно выше, чем у носителей генотипа 4а/4b гена eNOS (40,0±2,0 и 14,1±1,0, p=0,037; 52,0±1,0 и 19,0±0,5, p=0,034, соответственно). Также необходимо отметить, что у женщин выявлена корреляция высокой степени между этим полиморфизмом и уровнем мощности волн в диапазоне VLF, который, по данным А.Н. Флейшмана (1996 г.), является индикатором управления метаболическими процессами [26]. У мужчин полиморфизм гена eNOS коррелирует только с показателями ВРС.

Таблица 3.

Коэффициенты корреляции некоторых показателей вариабельности ритма сердца и суточного мониторирования артериального давления с полиморфизмом генов-кандидатов у женщин

Полиморфизм	Показатель	Коэффициент корреляции (Gamma корреляция)	P
4а/4b eNOS	VLF в покое	0,820	0,016
4а/4b eNOS	LF в покое	0,582	0,003
4а/4b eNOS	Индекс САД днем	-0,652	0,002
4а/4b eNOS	Индекс ДАД днем	-0,710	0,033
4а/4b eNOS	Индекс ДАД ночью	-0,719	0,007
4а/4b eNOS	Вариабельность ДАД днем	-0,525	0,003
4а/4b eNOS	Вариабельность ДАД ночью	-0,525	0,007

Полиморфизм гена бета1-адренорецептора у мужчин коррелирует с вариабельностью систолического АД, а также показателями ВРС, характеризующими активность симпатического отдела ВНС, как в покое, так и при проведении ортопробы. У женщин корреляции этого полиморфного маркера с изучаемыми показателями не обнаружено.

В заключении необходимо отметить, что выявленные нами корреляционные связи высокой и средней силы, а также имеют высокую степень достоверности.

Таблица 4.

Коэффициенты корреляции некоторых показателей вариабельности ритма сердца и суточного мониторирования артериального давления с полиморфизмом генов-кандидатов у мужчин

Полиморфизм	Показатель	Коэффициент корреляции (Gamma корреляция)	P
4а/4b eNOS	LF/HF в покое	0,380	0,031
4а/4b eNOS	LF на 1 минуте ортостаза	-0,481	0,005
M235T АGT	LF в покое	0,631	0,048
M235T АGT	Максимальное ДАД	0,609	0,041
I/D АСЕ	LF/HF на 1 минуте ортостаза	-0,758	0,003
I/D АСЕ	Минимальное ДАД	-0,630	0,030
I/D АСЕ	Вариабельность САД днем	-0,640	0,025
G49S ADRB1	LF в покое	0,680	0,000002
G49S ADRB1	HF в покое	0,640	0,000006
G49S ADRB1	VLF на 1 минуте ортостаза	0,280	0,040
G49S ADRB1	LF на 1 минуте ортостаза	0,320	0,024
G49S ADRB1	Вариабельность САД днем	-0,580	0,040
G49S ADRB1	Индекс САД днем	-0,430	0,020

Итак, нами были обнаружены существенные различия в ассоциации генетических маркеров с суточной динамикой АД и показателями ВРС у мужчин и женщин больных ГБ. Основываясь на полученных результатах, мы можем предположить, что в регуляции АД у мужчин больных ГБ основную роль играет генетически детерминированное увеличение активности симпатоадреналовой системы, что в определенной мере подтверждается литературными данными. Тогда как у женщин одну из ключевых ролей в развитии этого заболевания играет генетически определенное нарушение гуморальной регуляции артериального давления.

Таким образом, что при схожей клинической картине ГБ, мужчины и женщины имеют различные особенности регуляции АД и возможно, различные патогенетические пути, приводящие к развитию заболевания. Причем как мы можем видеть, в качестве генетической основы для существующих различий в процессах регуляции АД у них выступают разные полиморфные маркеры.

Выводы:

1. Выявлена корреляция высокой степени между уровнем мощности очень низкочастотной составляющей спектра и полиморфизмом гена eNOS у женщин больных ГБ.

2. У женщин больных ГБ носителей генотипа 4b/4b гена eNOS индекс нагрузки ДАД и САД днем достоверно выше, чем у носителей генотипа 4а/4b.

Литература:

1. Оганов, Р.Г. Артериальная гипертония, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и вклад в продолжительность жизни населения / Р.Г. Оганов, С.А. Шальнова., А.Д. Деев и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.- 2001.- №3.- С.3-7.

2. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.- №3.-С.4-8.

3. Баланова, Ю.А. Результаты второго этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии в Российской Федерации (2005-2007 гг.), проведенного в рамках федеральной целевой программы «профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» Информационно-статистический / Ю.А. Баланова и др. - Москва, 2008.-

4. Reckelhoff, JF. Gender differences in the regulation of blood pressure / JF Reckelhoff // Hypertension.- 2001.-№5.-P.1199-1208.

5. Sjoberg, L Эпидемиология артериальной гипертонии в период менопаузы / L Sjoberg, R Kaaja, MD, J Tuomilehto // Обзоры клинической кардиологии.-2005.- №3.-

6. Провоторов, В.М. Особенности суточной вариабельности артериального давления и сердечного ритма у больных гипертонической болезнью / В.М. Провоторов, О.В. Лышова, Ю.Н. Чернов // Вестник аритмологии.-2000.-№20.- С.49-52.

7. Коваленко, В. Н. Вариабельность ритма сердца как показатель функции вегетативной нервной системы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, Е.В. Дмитриченко // Укр. кардіол. журн.- 2006.- №.- С.133-137.

8. Конради, А.О. Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью / А.О. Конради, Н.И. Усачев, Е.В. Шляхто и др. // Международный симпозиум «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение». Тез. докл. Ижевск.- 1996.- С.41-42.

9. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В. Вариабельность сердечного ритма в помощь практическому врачу. Для настоящих врачей. Харьков, 2010, 131 с.

10. Вейн, А.М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. / А.М. Вейн.- Москва: Медицинское информационное агентство, 2003.- 749 с.

11. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, переработанное и дополненное / В.М. Михайлов.- Иваново: Ивановская государственная мед. Академия, 2002-290 с.

12. Димитриев, Д.А. Изучение гендерных особенностей вариабельности сердечного ритма / Д.А. Димитриев, Е.В. Саперова, И.А. Любимов, Л.Н.Семенова //

13. Singh, J.P. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension. Insights into pathogenesis of hypertension: The Framingham Heart Study / J.P. Singh, M.G. Larson, H. Tsuji et al. // Hypertension.- 1998.- № 32.- P.293-297.

14. Mondry, A. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data / A Mondry, M Loh, P Liu et al, // BMC Nephrol.- 2005.- №1.- P.l.

15. Шестаков, А.М. Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья. Диссертации кандидата медицинских наук.- Москва, 2010.

16. Кузнецова, Т.Ю. Клинико-генетические факторы предрасположенности к артериальной гипертензии и поражению органов-мишеней Диссертации доктора медицинских наук.- Москва, 2009.

17. Borecki, I.B. Associations of candidate loci angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: The NHLBI family heart study / I.B. Borecki et al. // Annals of Epidemiology.- 1997.- №7- P.13-21.

18. Shioji, K. Association between hypertension and the alpha-adducin, beta1-adrenoreceptor and G-protein beta3 subunit genes in the Japanese population; the Suita study / Shioji K, Kokubo Y, Mannami T, Inamoto N, Morisaki H, Mino Y, et al. // Hypertens Res.- 2004.- №27.- P.31-37.

19. Горбунов, В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей) / В.М. Горбунов // Кардиология.- 1997.- №6.- С.96–104.

20. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens.- 2007.- №25.- P.1105-1187.

21. Атаханов, Ш.Э. Ортостатическая гипотензия и вегетативная недостаточность (механизмы и классификации) / Ш.Э. Атаханов, Д. Робертсон // Кардиология.- 1995.- 3.- C.41-50.

22. Баевский, Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразв. и функциональн. диагностика.- 2001.- № 3.- С.108-127.

23. Горбунова, В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В.Н. Горбунова, В.С. Баранов.- СПб.: «Специальная Литература», 1997.- 287 с.

24. Сепетлиев, Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях / Д. Сепетлиев.- М.: Медицина, 1968.- 420 с.

25. Медик, В.А. Статистска в медицине и биологии / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б.Фишман, под ред. Ю.Н. Комарова. Т. М.: Медицина, 2000.- 412с.

26. Флейшман А. Н. Медленные колебания гемодинамики. - Новосибирск: Наука, 1998. - 264 с.

27. Lee, J. β1-Adrenergic Receptor Polymorphisms and Response to β-Blockade in the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) / J. Lee et al. // American Journal of Hypertension.- 2011.-№24.-P.694-700.