Шалтаков С.Н.

Пространственное строение морфолоновых

производных эфедриновых алкалоидов

В некоторых реакциях химической модификации эфедриновых алкалоидов, например, при проведении гидролиза -цианометил- d – псевдоэфедрина [1] в присутствии концентрированной соляной кислоты, конечным продуктом является гетероциклическое соединение. Гетероциклизация предшествует стадии превращения нитрильной группы в амидную, внутримолекулярное взаимодействие которой с гидроксильной группой эфедринового фрагмента приводит к образованию морфолона. Циклические производные молекул l-эфедрина и d – псевдоэфедрина- и -диметил-6-фенил-2-морфолон являются синтонами в синтезе биологически активных веществ.

Конформационные особенности молекул производных морфолона связаны с наличием в шестичленном цикле двух электроотрицательных гетероатомов кислорода и азота и взаимодействием заместителей при атомах , , , , . Как показывают экспериментальные данные, при небольшом объеме заместителей относительные энергии основных форм цикла и барьеры интерконверсии остаются такими же, как в циклогексане. Однако, если объем заметсителя велик или если заместитель связан с циклогексановым кольцом двойной связью, то наблюдается равновесие кресла и твист-форм (например, в 1,3- и 1,4-ди-трат-бутил-циклогексанах и циклогексагоне) [2].

В шестичленных гетероциклах наличие атомов кислорода и азота в кольце также изменяет величины барьеров интерконверсии, что приводит к возможности реализации в таких структурах различных конформаций цикла.

Из проведенного анализа литературных данных [3] по пространственному строению производных морфолона с различной конфигурацией хиральных атомов , , , конформационно подвижный оксазиновый цикл имеет такую конформацию, в которой фенильная группа всегда экваториальна (торсионный угол изменяется в пределах от ±169 до ±179.2º), а метильная группа у атома в производных морфолона на основе эфедрина и псевдоэфедрина ориентирована соответственно аксиально и экваториально. Производные морфолона, исследованные РСМ (таблица 1), имеют различные конформации.

Таблица 1 – Внутрициклические торсионные углы (, град) и конформация цикла в молекулах соединений

№	Конфигурация хиральных атомов	Угол по связи						Конформация цикла
		1-2	2-3	3-4	4-5	5-6	6-1
М1		-60	56	-55	56	-59	61
М2		64	-58	55	-56	59	-63
М6		-11	-20	10	27	-56	51
М3		-11	5	-31	59	-61	40
М4		6	06	-30	63	-60	28
М5		4	0	-30	60	-61	36
М7		0	30	-12	-30	59	-46
М8		0	-32	10	34	-62	47

В соединениях (-)-()-3-метил--(6'-(2''-нитро-1'-фенилэтил) -1'-циклогексенил)-2-фенил-морфолина (М1) [4] и (+)-()-3,4-диметил-2-фенилморфолиниума ()-гидрогентартрата (М2) [4] реализуется наиболее стабильная для шестичленного цикла конформация кресло с выходом атомов и на 0.665, 0.687 и 0.644, 0.674 в разные стороны из плоскости остальных атомов цикла в первой и второй молекулах соответственно.

При наличии карбонильной группы в молекулах ()-3-бензил-4,5-диметил-3,6-дифенил-пергидро-1,4-оксазин-2-она (М3), ()-2-аллил-4,5-диметил-6-фенил-2-(2-фенил-винил)-пергидро-1,4-оксазин-3-она (М4) [5], ()-3,4,5-триметил-,6-дифенил-2-оксоморфолин-3-карбоксамид (М5) [6] наблюдается конформация 5-софа (), а в структурах (бензил) бензил-3-метил-2-оксо-5,6-дифенилморфолин-4-илкарбоксилата (М6), 3-аллил-4-бензилоксикарбонил-5,6-дифенил-тетрагидро-1,4-оксазин-2-она (М7), ()-метил-альфа-(4,5-диметил-2-оксо-6-фенил-1,4-пергидро-оксазин-3-илиден)-ацетата (М8), переходная форма от кресла к твист-кресло/твист (), вероятнее всего, вследствие присутствия заместителей у атома . В молекулах М3, М4, М5 атом карбонильной группы расположен экваториально (торсионный угол варирует в пределах от ±170 до ±179º). Более объемистый заместитель у атома в соединениях М4, М5 ориентирован псевдоэкваториально, а заместитель меньшего объема у этого же атома цикла имеет псевдоэкваториальную ориентацию. В молекуле М3 оба заместителя при атоме имеет почти одинаковый объем и в связи с этим псевдоэкваториальное положение.

В результате стерического отталкивания -ориентированных фенильной и метильной групп у атомов и в молекуле М3 конформация 5-софа имеет большее искажение (). В соединениях М6, М7 и М8 реализация конформации кресло/твист, которую может принимать шестичленный цикл при инверсии формы кресла, обусловлена, вероятнее всего, стерическим 1,4-взаимодействием объемного заместителя у атома с фенильной группой у атома и заместителями у атома в первых двух молекулах и наличием -гибридизованного атома углерода молекулы М8.

Конформация кресло/твист является переходной формой при инверсии конформации с сохранением симметрии ось-связь. В этой конформации положение атомов менее планарна (торсионный угол порядка 153÷164º), чем в молекулах М3-М5. Метильная и фенилметильная группы при атоме в соединении М6 ориентированы соответственно псевдоэкваториально и псевдоаксиально.

Антиориентация заместителей при атомах и в структуре М7 уменьшает энергию напряжения молекулы, несмотря на аксиальную ориентацию этих радикалов. В соединении М8 метилацетатная группа в положении 3 расположена экваториально (торсионный угол равен 148º).

Таким образом, в морфолоновых производных эфедриновых алкалоидов конформация цикла зависит от присутствия и объема заместитетлей атомов цикла, конфигурации хиральных атомов , , . Фенильный цикл в производных эфедриновых морфолонов всегда расположен экваториально, а метильная группа у атома аксиальна и экваториальна соответственно в морфолоновых производных эфедрина и псевдоэфедрина. Внутрициклическая группа атомов имеет максимально возможную планарность в конформации оксазинового цикла 5-софа.

В молекулах со значительно существенными 1,4-взаимодействиями более выгодной конформацией является одна из форм твист/кресла.

Литература

1 Нуркенов О.А., Газалиев А. М., Канахин А.В., Кулаков А.В., Журинов М.Ж. // Журнал общей химии. – 1997. – Т.67. Вып.7. – С. 1222.

2 Дашевский В.Г. Конфрмационный анализ органических молекул. – М.: Химия, 1982. – 272с.

3 Rogues R., Bellan J., Rossi J.C., Declercq J.P., Germain G. // Acta Crystallogr. – 1981. – V.37. -№5. – P.1152-1155.

4 Blarer S.J., Schweizer W.B., Seebach D. // Helv. Chim. Acta. – 1982. – V.65. -№5. – P.1637-1654.

5 Ching-Jung Chang, Jim-Min Fang, Gene-Hsian Lee, Yu Wang // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. – 1994. – V.207. -№24. – P.3587-3593.

6 Wolff J.N., Wolff J.J., Nuber B. // Lieb. Ann.– 1993. – Bd.167. -№3. – P.329-331.