Шалтаков С.Н.
Пространственное строение
морфолоновых
производных эфедриновых алкалоидов
В некоторых реакциях
химической модификации эфедриновых алкалоидов, например, при проведении
гидролиза -цианометил- d –
псевдоэфедрина [1] в присутствии концентрированной соляной кислоты, конечным
продуктом является гетероциклическое соединение. Гетероциклизация предшествует
стадии превращения нитрильной группы в амидную, внутримолекулярное
взаимодействие которой с гидроксильной группой эфедринового фрагмента приводит
к образованию морфолона. Циклические производные молекул l-эфедрина и
d – псевдоэфедрина-
и
-диметил-6-фенил-2-морфолон являются синтонами в синтезе
биологически активных веществ.
Конформационные
особенности молекул производных морфолона связаны с наличием в шестичленном
цикле двух электроотрицательных гетероатомов кислорода и азота
и взаимодействием
заместителей при атомах
,
,
,
,
. Как показывают экспериментальные данные, при небольшом
объеме заместителей относительные энергии основных форм цикла и барьеры
интерконверсии остаются такими же, как в циклогексане. Однако, если объем
заметсителя велик или если заместитель связан с циклогексановым кольцом двойной
связью, то наблюдается равновесие кресла и твист-форм (например, в 1,3- и 1,4-ди-трат-бутил-циклогексанах и
циклогексагоне) [2].
В шестичленных
гетероциклах наличие атомов кислорода и азота в кольце также изменяет величины
барьеров интерконверсии, что приводит к возможности реализации в таких
структурах различных конформаций цикла.
Из проведенного анализа
литературных данных [3] по пространственному строению производных морфолона с
различной конфигурацией хиральных атомов ,
,
, конформационно подвижный оксазиновый цикл имеет такую
конформацию, в которой фенильная группа всегда экваториальна (торсионный угол
изменяется в пределах
от ±169 до ±179.2º), а метильная группа у атома
в производных
морфолона на основе эфедрина и псевдоэфедрина ориентирована соответственно
аксиально и экваториально. Производные морфолона, исследованные РСМ (таблица
1), имеют различные конформации.
Таблица 1 – Внутрициклические торсионные углы (, град) и конформация цикла в молекулах соединений
№ |
Конфигурация хиральных атомов |
Угол |
Конформация цикла |
|||||
1-2 |
2-3 |
3-4 |
4-5 |
5-6 |
6-1 |
|||
М1 |
|
-60 |
56 |
-55 |
56 |
-59 |
61 |
|
М2 |
|
64 |
-58 |
55 |
-56 |
59 |
-63 |
|
М6 |
|
-11 |
-20 |
10 |
27 |
-56 |
51 |
|
М3 |
|
-11 |
5 |
-31 |
59 |
-61 |
40 |
|
М4 |
|
6 |
06 |
-30 |
63 |
-60 |
28 |
|
М5 |
|
4 |
0 |
-30 |
60 |
-61 |
36 |
|
М7 |
|
0 |
30 |
-12 |
-30 |
59 |
-46 |
|
М8 |
|
0 |
-32 |
10 |
34 |
-62 |
47 |
|
В соединениях (-)-()-3-метил-
-(6'-(2''-нитро-1'-фенилэтил) -1'-циклогексенил)-2-фенил-морфолина (М1) [4] и (+)-(
)-3,4-диметил-2-фенилморфолиниума (
)-гидрогентартрата (М2) [4] реализуется наиболее стабильная
для шестичленного цикла конформация кресло с выходом атомов
и
на 0.665, 0.687
и 0.644, 0.674
в разные стороны из плоскости остальных атомов цикла в
первой и второй молекулах соответственно.
При наличии карбонильной
группы в молекулах (
)-3-бензил-4,5-диметил-3,6-дифенил-пергидро-1,4-оксазин-2-она
(М3), (
)-2-аллил-4,5-диметил-6-фенил-2-(2-фенил-винил)-пергидро-1,4-оксазин-3-она
(М4) [5], (
)-3,4,5-триметил-
,6-дифенил-2-оксоморфолин-3-карбоксамид (М5) [6] наблюдается
конформация 5-софа (
), а в структурах (бензил)
бензил-3-метил-2-оксо-5,6-дифенилморфолин-4-илкарбоксилата (М6),
3-аллил-4-бензилоксикарбонил-5,6-дифенил-тетрагидро-1,4-оксазин-2-она (М7), (
)-метил-альфа-(4,5-диметил-2-оксо-6-фенил-1,4-пергидро-оксазин-3-илиден)-ацетата
(М8), переходная форма от кресла к твист-кресло/твист (
), вероятнее всего, вследствие присутствия заместителей у
атома
. В молекулах М3, М4, М5 атом
карбонильной группы
расположен
экваториально (торсионный угол
варирует в пределах
от ±170 до ±179º). Более объемистый заместитель у атома
в соединениях М4, М5
ориентирован псевдоэкваториально, а заместитель меньшего объема у этого же
атома цикла имеет псевдоэкваториальную ориентацию. В молекуле М3 оба
заместителя при атоме
имеет почти
одинаковый объем и в связи с этим псевдоэкваториальное положение.
В результате
стерического отталкивания -ориентированных фенильной и метильной групп у атомов
и
в молекуле М3 конформация 5-софа имеет большее искажение (
). В соединениях М6, М7 и М8 реализация конформации
кресло/твист, которую может принимать шестичленный цикл при инверсии формы
кресла, обусловлена, вероятнее всего, стерическим 1,4-взаимодействием объемного
заместителя у атома
с фенильной группой у
атома
и заместителями у
атома
в первых двух
молекулах и наличием
-гибридизованного атома углерода
молекулы М8.
Конформация кресло/твист
является переходной формой при инверсии конформации с сохранением симметрии
ось-связь. В этой конформации положение атомов менее планарна
(торсионный угол
порядка
153÷164º), чем в молекулах М3-М5. Метильная и фенилметильная группы
при атоме
в соединении М6
ориентированы соответственно псевдоэкваториально и псевдоаксиально.
Антиориентация
заместителей при атомах и
в структуре М7
уменьшает энергию напряжения молекулы, несмотря на аксиальную ориентацию этих
радикалов. В соединении М8 метилацетатная группа в положении 3 расположена
экваториально (торсионный угол
равен 148º).
Таким образом, в
морфолоновых производных эфедриновых алкалоидов конформация цикла зависит от
присутствия и объема заместитетлей атомов цикла, конфигурации хиральных атомов ,
,
. Фенильный цикл в производных эфедриновых морфолонов всегда
расположен экваториально, а метильная группа у атома
аксиальна и
экваториальна соответственно в морфолоновых производных эфедрина и
псевдоэфедрина. Внутрициклическая группа атомов
имеет максимально
возможную планарность в конформации оксазинового цикла 5-софа.
В молекулах со
значительно существенными 1,4-взаимодействиями более выгодной конформацией
является одна из форм твист/кресла.
Литература
1 Нуркенов О.А., Газалиев А. М., Канахин
А.В., Кулаков А.В., Журинов М.Ж. // Журнал общей химии. – 1997. – Т.67. Вып.7.
– С. 1222.
2 Дашевский В.Г. Конфрмационный анализ
органических молекул. – М.: Химия, 1982. – 272с.
3 Rogues
R., Bellan J., Rossi J.C., Declercq J.P., Germain G. // Acta Crystallogr. – 1981.
– V.37. -№5. – P.1152-1155.
4 Blarer
S.J., Schweizer W.B., Seebach D. // Helv. Chim. Acta. – 1982. – V.65. -№5. – P.1637-1654.
5 Ching-Jung
Chang, Jim-Min Fang, Gene-Hsian Lee, Yu Wang // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.
– 1994. – V.207. -№24. – P.3587-3593.
6 Wolff
J.N., Wolff J.J., Nuber B. // Lieb. Ann.– 1993. – Bd.167. -№3. – P.329-331.