Медицина/4. Терапия

Каразей Е.А., Лагодич Н.А., Журонова А.М., Иванчик Г.И.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Беларусь

УЗ «Минская областная клиническая больница», Беларусь

Центральная научно-исследовательская лаборатория БелМАПО, Беларусь

Возможности модификация активности воспалительного процесса при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): эффекты макролидов.

Цель проведенного исследования – изучить динамику уровней провоспалительных цитокинов: ИЛ‑8 и ФНО‑α в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ), показателей цитограммы БАЛЖ, ФВД, эндоскопической картины у больных с обострением ХОБЛ на фоне проводимой противовоспалительной терапии.

Материалы и методы

Всего наблюдалось 29 больных ХОБЛ в фазе обострения – 25 мужчин и 4 женщины. Средний возраст составил 55.6±1.35 года. У двух пациентов течение ХОБЛ было крайне-тяжелым, тяжелой ХОБЛ страдали 17 человек, у 9 больных заболевание характеризовалось средне-тяжелым течением и у одного пациента отмечалась легкая степень тяжести ХОБЛ. Обострение ХОБЛ у всех больных носило инфекционный характер. В составе комплексной терапии всех больных был антибиотик группы макролидов: кларитромицин в таблетках по 250 мг 2 раза в день в течении 7 дней.

В комплексную терапию больных включались также холинолитические препараты, β₂–агонисты короткого действия, ингаляционные глюкокортикостероиды, муколитики, отхаркивающие средства, метилксантины, системные глюкокортикостероиды внутривенно коротким курсом.

Всем пациентам проводилась бронхоскопия по стандартной методике. Антибактериальная терапия назначалась только после бронхоскопического исследования. После лечения проводился бронхоскопический и спирометрический контроль.

Всем пациентам проводили диагностический бронхоальвеолярный лаваж. Полученный бронхоальвеолярный смыв доставлялся в лабораторию для исследования провоспалительных цитокинов ИЛ – 8 и ФНО–α. Промывные воды бронхов (ПВБ) центрифугировали 30 минут при 3000 об/мин, надосадочную жидкость разливали на аликвоты и хранили при температуре -90^оС для дальнейшего исследования. Проводили подсчет общего количества клеток в БАЛЖ. Из осадка, после центрифугирования ПВБ, готовили мазки, которые высушивали на воздухе и окрашивали по Маю–Грюнвальду. При иммерсионной микроскопии подсчитывали не менее 500 клеток. Учитывали альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты, соотношение которых выражали в процентах. Эритроциты и клетки бронхиального эпителия не учитывались.

Содержание цитокинов ИЛ – 8 и ФНО–α в БАЛЖ определялось в пг/мл во всех группах методом иммуноферментного анализа с помощью специфических тест-систем («Вектор-Бест», Россия).

Полученные нами данные не подчинялись нормальному распределению (тест Шапиро-Уилка) и анализировались методами непараметрической статистики, с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0., в том числе, сравнение наблюдений до и после лечения проводили тестом Уилкоксона (W-test). Достоверность результатов исследования соответствовала вероятности безошибочного прогноза не менее 95%.

Результаты и обсуждение:

Проанализированы результаты исследования ФВД, эндоскопической картины, цитограммы БАЛЖ, количественных уровней провоспалительных цитокинов ИЛ – 8 и ФНО–α в БАЛЖ. Исследование показателей проводилось дважды: до лечения и через семь дней после назначения антибиотика группы макролидов.

Анализ параметров ФВД выявил, что они остаются без достоверного изменения до и после лечения антибиотиком группы макролидов по всем показателям ФВД. Вместе с тем, отмечена тенденция небольшого прироста ОФВ1дилат (медиана и интерквартильный размах). До лечения он составлял 40.0% (от 33% до 53%), после лечения несколько увеличивался и был равен 43.0% (от 34% до 54%), (W-test: z=0.90, p=0.76), ОФВ1/ФЖЕЛдилат (медиана и интерквартильный размах) до лечения был равен 62.0% (от 56% до 67%), после лечения – 59.0% (от 51% до 68%), (W-test: z=1.84, p=0.06). Показатель МОС75дилат (медиана и интерквартильный размах) составил в этой группе до лечения 30.0% (от 22% до 34%), после лечения – 29.0% (от 20% до 38%), (W-test: z=0.11, p=0.91).

Проводимая терапия значительно повлияла на показатели цитограммы БАЛЖ (таблица 1). Общее количество клеточных элементов (медиана и интерквартильный размах) до лечения составляло 5.1^х10⁶мл (от 4.2 до 5.9^х10⁶мл), после лечения оно несколько снизилось и равнялось 5.0^х10⁶мл (от 4.2 до 6.0^х10⁶мл), (W-test: z=1.17, p=0.24). Количества нейтрофилов (медиана и интерквартильный размах) достоверно снизилось после лечения кларитромицином с 58.0% (от 53.0% до 61.0%) до 55.0% (от 49.0% до 60.0%), (W-test: z=2.53, p=0.01). Отмечено также достоверное компенсаторное увеличение количества альвеолярных макрофагов (медиана и интерквартильный размах) после лечения с 24.0% (от 20.0% до 31.0%), до 28.0% (от 20.0% до 35.0%), (W-test: z=2.58, p=0.009). Количество лимфоцитов (медиана и интерквартильный размах) после лечения практически не изменилось. Оно составляло 17.0% (от 16.0% до 19.0%) и 18.0% (от 15.0% до 20.0%) соответственно (W-test: z=0.80, p=0.42).

Таблица 1. Показатели цитограммы БАЛЖ до и после курса лечения больных обострением ХОБЛ кларитромицином (n=29)

Показатели цитограммы	До лечения	После лечения	Достоверность различий (W-test)
	Me1 (25%-75% квартиль)	Me2 (25%-75% квартиль)	z	p
Цитоз^х10^6л	5.10 (4.2-5.9)	5.00 (4.2-6.0)	1.17	0.24
Альвеолярные макрофаги, %	24.00 (20.0-31.0)	28.00 (20.0-35.0)	2.58	0.009
Лимфоциты, %	17.00 (16.0-19.0)	18.00 (15.0-20.0)	0.80	0.42
Нейтрофилы, %	58.00 (53.0-61.0)	55.00(49.0-60.0)	2.53	0.01

При анализе количественных уровней цитокинов ИЛ – 8 и ФНО–α в БАЛЖ выявлены важные, подтвержденные высоким уровнем достоверности закономерности (таблица, 2). В БАЛЖ уровень ИЛ – 8 (медиана и интерквартильный размах) составлял до лечения 1724.62пг/мл (от 1583.96 до 1779.1пг/мл), после лечения он снижался 1431.18пг/мл (от 1256.84 до 1643.75пг/мл), (W-test: z=3.82, p=0.0001).

Уровень ФНО–α (медиана и интерквартильный размах) также значительно уменьшался после проводимой терапии. До лечения в БАЛЖ уровень ФНО–α (медиана и интерквартильный размах) рвнялся ‑ 6.53пг/мл (от 5.91 до 7.32пг/мл), после ‑ 5.71пг/мл (от 4.93 до 6.75пг/мл) (W-test: z=4.16, p=0.00003).

Таблица 2. Показатели провоспалительных цитокинов в БАЛЖ у больных с обострением ХОБЛ до и после курса лечения кларитромицином (в пг/мл)

Цитокины	До лечения Me1 (25%-75% квартиль) n=29	После лечения Me2 (25%-75% квартиль) n=29	Достоверность различий (W-test)
			z	p
ИЛ–8	1724.62 (1583.96-1779.12)	1431.18 (1256.84-1643.75)	3.82	0.0001
ФНО–α	6.53 (5.91-7.32)	5.71 (4.93-6.75)	4.16	0.00003

В данной группе наблюдения также показательными являются данные бронхоскопического исследования. До лечения бронхит 1 степени интенсивности воспаления наблюдался у 11 (37.93%) пациентов, 1-2 степени у 14 (48.28%), второй у 3 (10.34%), 2-3 у одного пациента (3.45%). У 19 больных (65.52%) бронхит сопровождался трахеитом. После лечения кларитромицином значительно улучшилась структура больных по степеням интенсивности воспаления. Бронхит 0-1 степени отмечался у 4 больных (13.79%), 1 степени – у 19 (65.52%), 1-2 степени – у 5 больных (17.24%), 2 степени у одного больного (3.45%) и 2-3 степени не зарегистрирован ни у одного пациента. Бронхит сопровождался трахеитом у меньшего числа больных – 17 пациентов (58.62%). Эти результаты говорят об эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

После лечения у пациентов обеих групп отмечалось уменьшение кашля, хрипов, количества выделяемой мокроты, которая приобретала слизистый характер. Пациентов в меньшей мере беспокоила одышка.

Семидневный курс антибактериальной терапии антибиотиком группы макролидов кларитромицином приводит к достоверному снижению уровней провоспалительных цитокинов ИЛ – 8 и ФНО–α в БАЛЖ. Одновременно достоверно снижается количество нейтрофилов в БАЛЖ, улучшается бронхоскопическая картина. Клинически, также отмечается положительная динамика.

Таким образом, антибиотик группы макролидов кларитромицин имеет высокий потенциал для модификации воспалительного процесса в легких при такой тяжелой патологии как обострение ХОБЛ.