Синтез, строение и биологическая активность производных декагидрохинолина

Литвиненко Г.С., Турмуханова М.Ж., Черных В.В.,

Шапорева Н.Ю., Горовая Е.В.

Казахский национальный университет им.аль-Фараби, Казахстан

Синтез, строение и биологическая активность производных декагидрохинолина

Производные декагидрохинолина, как известно, проявляют различную биологическую активность [1]. Авторами [2] был синтезирован ряд N-замещенных бензойных эфиров транс-декагидрохинолин-4-ола и выявлена закономерность изменения анестезирующей активности в зависимости от длины углеводородного радикала при атоме азота гетероцикла.

В продолжение исследований нами были синтезированы некоторые производные транс-декагидрохинолина и проведен биологический скрининг полученных соединений для выяснения некоторых закономерностей зависимости строение – биологическая активность.

Алкилированием 2е-метил-транс-декагидрохинолин-4-она этиловым эфиром бромуксусной кислоты в сухом ацетоне в присутствии прокаленного поташа был синтезирован N-карбэтоксиметил-2е-метил-транс-декагидрохинолин-4-он (1).

Соединение (1) – бесцветные иглы с т.пл. 72-73°С. Состав и строение синтезированного соединения были доказаны на основании данных элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии, масс- спектрометрии.

Алкилированием 2е-метил-4е-окси-транс-декагидрохинолина этиловым эфиром бромуксусной кислоты в сухом ацетоне в присутствии прокаленного поташа был синтезирован N-карбэтоксиметил-2е-метил-4е-окси-транс-декагидрохинолин (2).

Соединение (2) – бесцветные иглы с т.пл. 91-93°С. Состав и строение синтезированного соединения были доказаны на основании данных элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии, масс- спектрометрии.

Конденсацией 2е-метил-транс-декагидрохинолин-4-она с фенилацетиленом была получена смесь стерео-изомеров 2е-метил-4-фенилэтинил-4-окси-транс-декагидрохинолина. Затем, используя дробную кристаллизацию, полученные стерео-изомеры были разделены. Изомер (I) – 2е-метил-4а-фенилэтинил-4е-окси-транс-декагидрохинолин – представляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл. 127°С; изомер (II) – 2е-метил-4е-фенилэтинил-4а-окси-транс-декагидрохинолин – белое кристаллическое вещество с т.пл. 147°С.

Выделенный в чистом виде изомер (I) (2е-метил-4а-фенилэтинил-4е-окси-транс-декагидрохинолин) алкилированием этиловым эфиром бромуксусной кислоты был превращен в соединение (3) – N-карбэтоксиметил-2e-метил-4a-фенилэтинил-4e-окси-транс-декагидрохинолин.

Вещество (3) – бесцветные иглы с т.пл. 85-87°С.

Гидрохлориды соединений (1), (2) и (3) были подвергнуты лабораторным испытаниям в ДГП «Научно-исследовательский ветеринарный институт» ТОО НПО «Медбиофарм» на антибактериальную активность против E. Coli, Salmonella typhymurium, Salmonella choleraesuis. В качестве контроля использовался стрептомицин. Результаты испытаний показали, что препараты не проявляют антибактериальной активности, однако обладают низкой токсичностью, которая изучалась при внутрибрюшинном введении белым мышам обоего пола и массой 17-22 г. Результаты оценивались по показателю ЛД₅₀ и изменению клинического состояния животных в течение 4 суток. В качестве контроля использовался ципрофлоксацин (табл.1).

Таблица 1. Острая токсичность синтезированных соединений

№	Соединение	ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении мышам, мг/кг	ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении крысам, мг/кг
1.	Гидрохлорид соединения (1)	425,7±21,13	224,1±11,5
2.	Гидрохлорид соединения (2)	555,7±21,13	314,1±11,5
3.	Гидрохлорид соединения (3)	315,7±21,13	124,1±11,5
4.	Ципрофлоксацин (эталон)	176,2±9,21	98,3±8,6

Спазмолитическая активность синтезированных соединений изучалась на кишечнике белой крысы. В качестве контроля использовался клемастин в разведении 1:100 (табл.2).

Таблица 2. Спазмолитическая активность синтезированных соединений

№	Соединение	Изменение длины кишечника после введения препарата	Активность при гистамин-ацетилхолиновом спазме (1 мг ацетилхолина/1 мл среды)	Активность при ацетилхолин-гистаминовом спазме (1 мг гистамина/1 мл среды)
1.	Гидрохлорид соединения (1)	Ув. 2 мм	Ум. 3 мм	Ум. 5 мм
2.	Гидрохлорид соединения (2)	Ув. 2 мм	Ум. 2 мм	Ум. 4 мм
3.	Гидрохлорид соединения (3)	Ув. 1 мм	Ум. 4 мм	Ум. 4 мм
4.	Клемастин (эталон)	Ув. 3 мм	Ум.4 мм	Ум.5 мм

Как видно из таблиц 1 и 2 введение фенилэтинильной группировки в молекулу приводит к повышению токсичности и снижению спазмолитической активности, тогда как замена гидроксильной группы карбонильной приводит к повышению и токсичности и спазмолитической активности. Синтезированные соединения рекомендованы к дальнейшему изучению в качестве спазмолитиков.

Литература

1. Соколов Д.В., Литвиненко Г.С., Хлуднева К.И. ЖОХ, 1960, 30, в.3, с.831.

2. Хлуднева К.И., Литвиненко Г.С., Соколов Д.В. Химия природных соединений и биологически активных веществ в Казахстане, 1967, 19, с.3.