Плитень О.Н.

Харьковский национальный медицинский университет, ассистент кафедры патоморфологии, зав. каф. – А.Ф. Яковцова

РОЛЬ уровня ЭСТРОГЕНОв и прогестерона В ВОЗНИКНОВЕНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (ПИПШМ) (син. цервикальная интраэпителиальная неоплазия – cervical intraepithelial neoplasia – CIN), включающие в свое понятие диспластические изменения различных степеней тяжести и преинвазивную (интраэпителиальную) карциному (карциному in situ), предшествуют развитию инвазивного рака и наблюдаются у женщин различного возраста.

Целью нашей работы явилось изучение роли уровня эстрогенов и прогестерона в возникновении ПИПШМ и рака шейки матки (ШМ).

При анализе распределения пациенток с ПИПШМ и инвазивным плоскоклеточным раком по возрасту в нашем исследовании выявлено, что пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет и 40-49 лет соответственно. Это группы, где наиболее часто встречаются полипы шейки матки и еще достаточно велико количество эндоцервикозов, а также наиболее часто встречаются пролиферативные процессы миометрия и эндометрия, что косвенно указывает на гормональные изменения в организме женщин, обусловленными периодами климакса и менопаузы. В литературе имеются сведения о том, что пролиферативная активность эпителия экзоцервикса определяется уровнем эстрогеновых гормонов в организме, подобная чувствительность эпителиальных клеток связана с наличием специализированных ядерных рецепторов к эстрогенам в ядрах базального и парабазального слоев. При высоком уровне эстрогенов в крови эти клетки могут проявлять митотическую активность. И о том, что локальные изменения в экзоцервиксе проходят на фоне гормональных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе свидетельствует высокий процент выявленных в нашем исследовании пролиферативных процессов миометрия и эндометрия (железистой гиперплазии и полипов эндометрия, фибромиом матки).

Однако в литературе имеются противоречивые сведения о содержании эстрогенов при пролиферативных процессах. По мнению ряда исследователей, значение имеет не столько количество выделяемых эстрогенов, сколько нарушение их экскреции и метаболического превращения, а также нарушение качественного соотношения между фракциями эстрогенов.

В связи с тем, что обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс, существует большое количество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов. Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним. Среди генетических факторов, которые приводят к высокой восприимчивости к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизм генов, кодирующих ферменты фаз детоксикации. Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно отметить следующие: курение; прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью; различные токсические соединения; гормоны в продуктах питания; ожирение (способствует накоплению женских половых гормонов в организме, т.к. жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы – CYP19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены); заболевания желудочно-кишечного тракта; стрессы; дефицит нутриентов (многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения женских половых гормонов в организме); малоподвижный образ жизни (физические нагрузки стимулируют 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов).

Если неблагоприятные факторы внешней среды воздействуют на организм женщины длительное время, то рано или поздно организм начнет давать сбои, и могут появиться первые жалобы: болезненные и обильные менструации, боли в груди, связанные с менструацией, появление уплотнений в молочной железе, внезапные колебания веса, колебания настроения. Однако эти симптомы неспецифичны. Чрезмерное количество эстрогенов стимулирует пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток матки, молочной железы. А это, в свою очередь, может привести к развитию эндометриоза, фиброзно-кистозной мастопатии, фибромиом матки и полипов эндометрия. Состояние гиперэстрогенемии также способствует внедрению папилломавирусной инфекции в ШМ и развитию дисплазии. Это обусловлено прежде всего тем, что эстрогены обладают антиапоптотическим действием по отношению к эпителиальным клеткам ШМ, причем этот эффект не связан с их митогенным действием. Кроме того, эстрогены стимулируют экспрессию Е6-онкогена вируса папилломы человека (ВПЧ) 16, который в свою очередь связывается с геном супрессии опухоли р53 и способствует ослаблению его экспрессии. Еще одно негативное действие эстрогенов на развитие дисплазий проявляется в том, что, с одной стороны, они стимулируют экспрессию двух вирусных генов Е6 и Е7, вызывающих онкогенную активность, а с другой – ингибируют иммунологическое разрешение при начальных повреждениях слизистой оболочки ШМ вирусом папилломы человека путем снижения экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов.

Литературные данные также сообщают, что количество эстрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках с явлениями неоплазии снижена, при этом экспрессия вирусных антигенов (ВПЧ) повышается. По мнению авторов, снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам в инфицированных ВПЧ эпителиальных клетках способствует прогрессии неопластических перерождений эпителия ШМ. При этом, несмотря на уменьшение количества рецепторов по мере нарастания неопластических изменений в этих клетках, увеличивается эстрогеннезависимая пролиферативная активность. Тем не менее, гиперэстрогенемию следует рассматривать как один из факторов, способствующих формированию опухолевых поражений ШМ.

Прогестерон является одним из наиболее существенных регуляторов действия эстрогенов. Прогестерон снижает множество эстрадиол-индуцируемых эффектов в матке, таких как повышение синтеза белка, РНК, ДНК, образование рецепторов прогестерона. Прогестерон ингибирует рост и пролиферацию клеток матки и приводит к необратимым последствиям в дифференцировке, и к существенным изменениям функциональных возможностей клеток матки. Наиболее очевидно, что многие антиэстрогенные эффекты прогестерона обусловлены его выраженной способностью снижать количество рецепторов эстрогенов во всех структурах матки, способствовать нарушению взаимодействия эстрогенов с рецепторами в цитозоле, увеличивать количество факторов, связывающих эстрогеновые рецепторы и тем самым снижать количество связанных с хроматином рецепторов эстрогенов. Скорее всего, влияние прогестерона на эффекты эстрогенов следует рассматривать не как антиэстрогенный эффект, а как собственное специфическое действие, которое во многом противоположно действию эстрогенов. Однако, прогестерон оказывает не только тормозящее влияние на все эффекты эстрогенов в матке, но и некоторые потенцирует, а на какие-то – не влияет. Отмечено, что прогестерон не ингибирует эстрадиол-индуцируемый синтез трансформирующего фактора роста b, который способен тормозить пролиферативные процессы. Сказанное выше свидетельствует о влиянии на неопластические процессы как высоких (потенцирующих действие эстрогенов), так и низких (неингибирующих) уровней содержания этого гормона.

Таким образом, определение уровня содержания эстрогенов и прогестерона, особенно у женщин возрастных категорий, относящихся к группе риска, являются важной диагностической мерой в выявлении ПИПШМ и рака ШМ.