Бурденюк І.П., Бліндер О.О., Міхєєв А.О., Чорноус В.О.

Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці

ЗАЛЕЖНІСТЬ «АКТИВНІСТЬ-СТРУКТУРА»

В РЯДУ ДЕЯКИХ БІСЧЕТВЕРТИННИХ АМОНІЄВИХ СОЛЕЙ

Широке використання антибіотиків з метою лікування різних інфек-ційних захворювань призвело до появи та розповсюдження стійких до їх дії мікроорганізмів, число яких швидко зростає. Стійкі до дії антибіотиків культури мікроорганізмів володіють високою вірулентністю, а викликані ними захворювання мають важкий перебіг і важко піддаються лікуванню. Тому останнім часом підвищену увагу приділяють пошукам нових синтетичних лікувальних та профілактичних хіміопрепаратів, що володіють високою антимікробною активністю із широким спектром дії та низькою токсичністю.

Відомо, що моночетвертинні амонієві солі, які містять залишок ментолу, в антимікробному відношенні малоактивні або ж зовсім не володіють антимікробною дією. Незначне зростання антимікробної активності моночетвертинних солей спостерігається не лише при наявності в молекулі довголанцюгових радикалів, але і при збільшенні розмірів молекули в цілому. Тобто заміна залишку L-ментолу на поліциклічну молекулу холестерину призводить до повної втрати антимікробної дії сполук. Іншим фактором, який впливає на антимікробну активність, є її кореляція з основністю вихідних амінів. І якщо на сьогодні антимікробні властивості моночетвертинних амонієвих сполук та їх залежність від хімічної будови достатньо добре вивчені, дослідженню цих властивостей бісчетвертинних препаратів, переважна більшість яких володіє значно більшою антимікробною активністю, присвячено порівняно мало наукових праць.

Нами проведені дослідження нових бісчетвертинних амонієвих сполук, синтезованих на основі відомих біологічно активних амінів – новокаїну, дикаїну, совкаїну та димедролу, які, власне, не проявляють антимікробної дії.

На основі отриманих результатів (табл. 1 та 2), нами проведено аналіз залежності між хімічною будовою та величиною антимікробної дії синтезованих препаратів.

Метою досліджень було визначення антимікробної активності новокаїну, дикаїну, совкаїну та димедролу після їх кватернізації в структурі молекул уперше синтезованих бісчетвертинних амонієвих сполук загальної формули:

Дослідження проводилися за загальновідомими класичними методами визначення антимікробної активності хіміопрепаратів.

Антимікробну активність і спектр антимікробної дії сполук вивчено in vitro відносно музейних та свіжо виділених штамів різних тест-культур бактерій і грибів (5-ти штамах S.aureus та 5-ти штамах C.albicans ) .

Шифри препаратів, їх будова та залежність антимікробної активності від хімічної будови молекул бісчетвертинних сполук наведені в табл. 1 і 2.

Таблиця 1

Хімічна будова біcчетвертинних амонієвих

сполук загальної формули

Шифри сполук	R^1	R^2	R^3	X
Nv-1	H2NC6H4COOC2H4	(C2H5)2	(CH2)2	Br
Nv-2	H2NC6H4COOC2H4	(C2H5)2	(CH2)10	Br
Nv-3	H2NC6H4COOC2H4	(C2H5)2	CH2OCO(CH2)10OCOCH2	Cl
Dc-1	C4H9NHC6H4COOC2H4N	(CH3)2	(CH2)2	Br
Dc-2	C4H9NHC6H4COOC2H4N	(CH3)2	(CH2)10	Br
Dc-3	C4H9NHC6H4COOC2H4N	(CH3)2	CH2OCO(CH2)10OCOCH2	Cl
Dm-1	(C6H5)2CHOC2H4N	(CH3)2	(CH2)2	Br
Dm-2	(C6H5)2CHOC2H4N	(CH3)2	(CH2)10	Br
Dm-3	(C6H5)2CHOC2H4N	(CH3)2	CH2OCO(CH2)10OCOCH2	Cl
Dm-4	(C6H5)2CHOC2H4N	(CH3)2	C2 H4OCO(CH2)8OCOC2 H4	Br
Sv-1	C10 H6 NOC4H9CONHC2H4	(C2H5)2	CH2OCO(CH2)10OCOCH2	Cl

Таблиця 2.

Антимікробна активність бісчетвертинних амонієвих похідних новокаїну, дикаїну, димедролу та совкаїну in vitro

Шифри сполук	Мінімальні бактеріостатичні концентрації в мкг/мл
	S. aureus	C. albicans
Nv-1	125 - 500	>500
Nv-2	0,48 - 3,9	15,6 - 31,25
Nv-3	1,95 - 15,6	31,25 - 62,5
Dc-1	62,5 - 250	>500
Dc-2	0,48 - 1,95	7,8 - 15,6
Dc-3	0,48 - 0,97	1,95 - 3,9
Dm-1	31,25	500 - 1000
Dm-2	0,06 - 0,12	1,75 - 3,9
Dm-3	0,12 - 0,48	0,24 - 0,48
Dm-4	3,9 - 7,8	7,8 - 15,6
Sv-1	1,95 - 7,8	15,6 - 31,25

Аналізуючи отримані результати, наведені в таблицях 1 і 2, слід відмітити поступове зростання антимікробної активності препаратів із збільшенням довжини вуглецевого ланцюга між четвертинними функціями до 10 вуглецевих атомів у молекулах. Однак, поліметиленовий ланцюжок між атомами азоту відіграє роль відсутніх у залишковій частині молекули довгих ланцюгів і вирішального значення для високої антимікробної активності не має.

Значно більший вплив на мікробну активність досліджуваних сполук мають замісники біля четвертинного атома азоту. Наявність ізопропільного радикалу в молекулах похідних декаметилендіаміну ще більше підвищує антимікробну активність сполук і значно розширює їх антимікробний спектр.

Подальше ускладнення молекули бісчетвертинних амонієвих похідних послаблює або ж призводить до повної відсутності антимікробної активності.

Заміна циклічних систем алкільними радикалами також призводить до пониження антимікробної активності в даному ряді сполук.

Серед досліджуваних бісчетвертинних амонієвих похідних названих аміноестерів найефективнішими сполуками є солі 2-диметиламіноетилового естеру бензгідролу і найменш ефективними в антимікробному відношенні – похідні N-(2-діетиламіноетил)амідо-2-н-бутоксицинхонінової кислоти. Похідні 2-діетиламіноетилового естеру пара-амінобензойної кислоти та 2-диметиламіноетилового естеру пара-бутил-амінобензойної кислоти займають проміжне положення за своєю активністю по відношенню до тест-культур стафілококів і кандид.

Слід відмітити, що в цьому ряді солей антимікробна активність зростає з появою і ускладненням аміногрупи в ароматичному кільці і набуває максимуму при наявності двох бензольних ядер у молекулах сполук.

Віддалення декаметиленового ланцюжка за рахунок введення двох ацетоксильних груп у молекулу сполук не викликає істотних змін щодо антимікробної активності.

Зміна та незначне віддалення складно ефірної групи від четвертинного атома азоту веде до зниження антимікробні активності не зважаючи на те, що катіони цих сполук ізомерні.

При співставленні антимікробної активності хлоридів і бромідів досліджуваних сполук помітної різниці не виявлено.

Таким чином, на основі проведених досліджень встановлено залежність між хімічною будовою та антимікробною дією в ряду деяких бісчетвертинних амонієвих солей.