Е.В. Федорова, Е.В. Куваева, Г.М. Алексеева, Г.В Ксенофонтова

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. Кафедра органической химии

КИСЛОТНЫЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ

4,6-ДИГИДРОКСИПИРИМИДИНОВ

Значение полигидроксипиримидинов в химии лекарственных и физиологически активных соединений, молекулярной биологии, фармакологии и фармации трудно переоценить. Хорошо известны такие препараты как фторурацил, фторофур, зидовудин, 6-метилурацил и др. Особую группу лекарств составляют производные гидроксипиримидинов, обладающих снотворным, обезболивающим действием, проявляющих антиатеросклеротический, гипотензивный, антидиабетический эффекты [1-3].

Среди подобного рода соединений производные 4,6-дигидроксипиримидинов остаются до сих пор мало изученными, а сведения, имеющиеся в литературе, не систематизированы.

Целью нашей работы стало получение ряда 4,6-дигидроксипиримидинов и изучение их кислотных свойств, так как установлено, что если лекарственное вещество при значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде (т.е. в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны. И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью [4].

Синтез производных 4,6-дигидроксипиримидинов осуществляли, используя в качестве исходных веществ гидрохлориды соответствующих амидинов и малонового или замещенного малонового эфира. Конденсацию проводили в абсолютном этиловом спирте в присутствии этилата натрия при перемешивании в течение 48 часов [5] (схема 1).

В результате конденсации формамида с амидом малоновой кислоты был получен незамещенный 4,6-дигидроксипиримидин [6] (схема 2).

Схема 2

Для характеристики кислотно-основных свойств полученных соединений нами впервые были определены константы кислотной диссоциации всех синтезированных соединений методом потенциометрического кислотно-основного титрования [7]. Для подтверждения применимости метода была оттитрована барбитуровая кислота. Полученное экспериментальным путем значение рК_а совпало с литературными данными (4,04-4,05).

Исследования проводили с 1÷5*10^-3М водно-спиртовыми растворами пиримидинов (III а-д) (5% этанола), которые титровали на фоне 0.03М раствора нитрата калия (KNO₃) 0.05М раствором гидроксида калия (КОН), не содержащего карбонат калия (К₂СО₃). В качестве индикаторного электрода использовали стеклянный электрод марки ЭЛС-43-07, в качестве электрода сравнения хлорсеребряный ЭВЛ-1М3. Значения измеряли на потенциометре рН-121 с точностью ±0,05 единиц рН при постоянной ионной силе. В ходе эксперимента поддерживали температуру 25⁰С с помощью термостата.

Таблица 1

Константы ионизации пиримидинов

№	R	R^1	pKa
III а	CH3	H	6,63
III б	CH3	CH3-CH2-	6,65
III в	CH3	Ar	5,9
III г	Ar	H	5,87
III д	Н	Н	5,82

Судя по величине рК_а (таблица 1) исследованные пиримидины (III а-д) являются слабыми кислотами и зная значения рН биологических сред организма можно сделать заключение, что данные соединения находятся в неионизированной форме, должны легче проникать через клеточные мембраны.

Список литературы:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1997. Т. 1. с. 25-32

2. Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных средств. Пер. с англ. М.: Мир. 1964. 660 с.

3. Полковникова И.И. Синтез, строение, свойства и биологическая активность продуктов конденсации полигидроксипиримидинов с альдегидами. Автореф. дисс. … канд. хим. наук. СПб. 1997. 24 с.

4. А.И. Кения, Ю.И. Бандажевский. Здоровый человек: основные показатели. Минск: «Экоперспектива», 1997. 108 с.

5. Henze, Smart. Org. Chem//1952

6. Ahmed F. Khattab, Erik B. Pedersen. NUCLEOIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS // Vol. 22, No. 1, 2003

7. Физические методы в химии гетероциклических соединений. Под. ред.Катрицкого. М.-Л.: Химия 1966. 660 с.