Окислительный стресс и гепаторенальные повреждения

при химических воздействиях.

Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Галимов Д.М., Идрисова Л.Т.,

Мышкин И.В., Еникеева С.А.

Башгосмедуниверситет, г. Уфа.

В последние годы опубликовано много работ, содержащих большую библиографию, обобщающих мировой опыт изучения свободно-радикальных процессов в живых системах [1,2,3,4]. Однако, «химически индуцированные» виды патологии печени, почек, как и возможности их фармакологической коррекции, описаны недостаточно. В то же время причины, механизмы и подходы к предупредительной (профилактической) коррекции наиболее распространенных видов поражений печени, почек, а также сочетанных гепаторенальных поражений химическими веществами представляют несомненный интерес, поскольку в последние годы наметился их рост.

На животных моделях (крысы-самцы) патологии печени и почек, индуцированных химическими веществами с цитолитическим механизмом действия – дихлорэтаном, тетрахлорметаном, хлорфенолами (2,4-дихлорфенолом и ортохлорфенолом), полихлорированными бифенилами (совтол), карбофосом и этанолом (в больших и малых дозах) выявлена значимость окислительного стресса (ПОЛ), в том числе – в качестве основного фактора риска в развитии деструктивно-метаболических повреждений.

Наряду с некрозом, апоптозом, ишемией печени, окислительный стресс является распространенным патологическим процессом при повреждении органа различными ксенобиотиками. Окислительный стресс закономерно развивается на всех исследованных моделях повреждений печени и почек, характеризуется сходством механизмов развития (патогенетическим сходством) и патофизиологических эффектов (симптоматическое сходство). В наших исследованиях установлено, что окислительный стресс выявляется также и в постинтоксикационном периоде [6,7].

Это может свидетельствовать в пользу того, что окислительный стресс способен к самоподдержанию и саморазвитию. В то же время, наши эксперименты показали, что развитие окислительного стресса в печени и почках зависит также от исходного состояния организма и дозы модельного токсиканта. Так, в организме старых крыс (в отличие от животных зрелого возраста) тетрахлорметановый гепатит сопровождается не интенсификацией, а подавлением процессов перекисного окисления липидов, что может быть связано с низкими адаптационными возможностями стареющего организма [7].

Сложную зависимость развития окислительного стресса от дозы химического воздействия демонстрирует другая экспериментальная модель –«токсическая гепатаргия», вызванная высокими дозами гепатотоксических веществ [5,6,7]. Так, введение подопытным крысам этанола (в дозах 8-10 г/кг массы тела), а также дихлорэтана или карбофоса (в дозах равных или близких к DL₅₀) блокирует реакции перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в печени и почках, что подтверждается подавлением метаболических процессов и предельно низким (на уровне чувствительности метода) содержанием продуктов ПОЛ, либо их полным отсутствием («метаболический шок») [6,7].

По всей вероятности, низкая активность процессов перекисного окисления липидов в этих случаях имеет такую же патогенетическую значимость для организма, как и их чрезмерная интенсификация [5,6,7].

С другой стороны, это предполагает возможность существования «области положительных эффектов» окислительного стресса, которая может заключаться в «стимулировании метаболизма», подавленного гепатонефротоксическими ядами, т.е. подобно постулату Г. Селье о биологическом стрессе, окислительный стресс может характеризоваться проявлением как негативных, так и позитивных реакций.

Имеющиеся в нашем распоряжении экспериментальные данные и литературные сведения пока не позволяют провести законченный анализ причин развития окислительного стресса при воздействии гепатонефротоксикантов. Можно предполагать, что окислительный стресс не лежит в основе изученных форм «химически индуцированных» патологий печени и почек (в качестве первичного звена патогенеза), но является главным фактором риска и механизмом формирования вторичных окислительных и деструктивных повреждений клеток печени и почек [6,7,8].

В условиях действия комплекса химических факторов (например, совтол + малые дозы этанола) окислительный стресс может представлять главный механизм, лежащий в основе сочетанных гепаторенальных повреждений [8].

К сожалению, до настоящего времени в научной литературе нет ответа на кардинальный вопрос – каков механизм регуляторного действия активированных кислородных метаболитов (АКМ) – воздействие ли это на редокс-чувст-вительные факторы транскрипции, мембраны или другие клеточные структуры? [3,4].

В свою очередь, выявленная нами неоднозначность фармакологических эффектов (мексидол, ацетилцистеин, оксиметилурацил) антиоксидантных воздействий при исследованных формах химических поражений печени и почек, предполагает участие различных механизмов активной защиты от повреждений, вызываемых окислительным стрессом и его ведущим проявлением – перекисным окислением липидов в условиях внешней химической агрессии [6,7,8].

Современные достижения в области изучения окислительной модификации мембранных липидов, белков гепатонефротоксическими веществами, безусловно, способствуют прогрессу в понимании проблемы, но не изменяют главной цели проводимых исследований. Цель эта состоит в раскрытии механизмов адаптационных реакций, механизмов их нарушений в процессе токсогенеза и их коррекции для предупреждения и лечения химически индуцированных повреждений печени и почек.

Список литературы:

1. Гомазков О.А. Уровни нейрохимической дизрегуляции при патологии мозга. В кн.: Дизрегуляционная патология нервной системы / Под ред. академика РАМН Е.И. Гусева, академика РАМН Г.Н. Крыжановского. - М., МИА. - 2009. - С. 455.

2. Зенков Н.К., Ланкин В.З.. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. - М.: МАЙК «Наука»/ «Интерпериодика». - 2001. - 343 с.

3. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и соавт. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: Фирма «Слово». - 2006 - 556 с.

4. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и соавт. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. - Новосибирск: АР-ТА. -2008. - 284 с.

5. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Экспериментальная коррекция химических поражений печени производными пиримидина (эффективность и механизм действия). - Уфа, 2002. - 150 с.

6. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Окислительный стресс и повреждение печени при химических воздействиях. - Уфа, 2010. - 175 с.

7. Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б., Бакиров А.Б. Поражение печени химическими веществами. Функционально-метаболические нарушения, фармакологическая коррекция. - Уфа, «Гилем».– 2007. – 177 с.

8. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Полихлорированные бифенилы и новые модели патологии печени //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. -№1(65).-С. 255-259.