д.м.н. Дюшеев Б.Д., Качиев Н.Т.

Кыргызская государственная медицинская академия, Кыргызстан

 

Эпидемиология, диагностика и принципы хирургического лечения метастатических опухолей головного мозга (обзор литературы)

 

 

Начало ХХI и конец ХХ веков характеризуются резким возрастанием роли неэпидемических заболеваний и, в первую очередь, онкологической патологии. Соответственно лавинообразно увеличилось количество больных с вторичными метастатическими опухолями, и в том числе с метастатическими опухолями головного мозга (МОГМ) [11,16,18,25,44,,49, 52,62, 63, 81].

Увеличение средней продолжительности жизни в популя­ции и продолжительности жизни онкологических больных, связанное с улучшением результатов лечения онкобольных в III и IV стадиях опухо­левого процесса, стали причиной повышения вероятности метастазирования. Важнейщее значение имеет совершенствование и широкая доступность современных методов нейровизуализации [9,18,23,29,36,44].

В США по данным Sawaya R., и соавт. (2000), ежегодно диагностируется около 100 000 случаев метастазов голов­ного мозга (МГМ), при этом 70000 больных погибают от вторичных поражений ГМ. По России общая численность МОГМ составляет 10-20 случаев на 100000 населения [36], а по данным Щиголева Ю.С. (1996) достигает 60000 случаев в течение го­да. Несмотря на разноречивые эпидемиологические данные общепризнанными считаются следующие факты: во-первых, церебральные метастазы встречаются у 25-50% всех онкобольных [101], во-вторых, частота церебраль­ных метастазов в 5-10 раз превышает частоту первичных опухолей ГМ [18,25,26,65,101,105].

По данным аутопсии и современных методов нейровизуализации чис­ленность больных с МОГМ значительно превосходит клиническую выявляемость метастатических поражений ГМ [18,26,65,101].  Исследования, проведенные в Европе и США, показа­ли, что прижизненная диагностика метастазов в общей популяции онкологи­ческих больных составляет только 13-20% [23,101, 165].

Согласно общестатистическим данным, продолжительность жизни боль­ных с МОГМ без лечения составляет всего 4 недели; при первичном осмотре около 50% больных имеют либо множественные, либо иноперабельные ме­тастазы. Количество больных переживших год после обнаружения метаста­зов в ГМ не превышает 40%, 5-летняя выживаемость - 10%, полное излечение отмечается в единичных случаях [10,31,46,50,55,62,65,107].

Церебральные метастазы чаще выявляются у пожилых пациентов, при этом у мужчин в сред­нем вдвое чаще, чем у женщин. Этот факт объясняется тем, что наиболее часто метастазирующей опухолью является рак легкого, который приблизительно вдвое чаще поражает мужчин. Общепризнано, что 80% метастазов располагаются супратенториально, 20% — субтенториально [4,26,46,62,65].

По частоте развития отдаленных метастазов ГМ занимает третье место, уступая лишь печени и костной системе [7,20,33,47].

По ко­личеству очагов поражения ГМ выделяют [104]: солитарное МПГМ (одиночный метастаз), олигометастатическое (до 4-х оча­гов) и мультифокальное поражение (более 4-х очагов). Значение данной классификации важно в планировании адекватной комплексной терапии, начиная с хирургического этапа [9,36,89].

По времени выявления церебральных метастазов различают: МПГМ как первое проявление онкозаболевания - синхронное поражение, когда це­ребральные метастазы обнаруживают вместе с первичным очагом одновре­менно и метахронное, когда моз­говые метастазы выявляют через 3 мес. после обнаружения или излечения первичного очага. Известно, что при синхронном по­ражении медиана выживаемости оказывается в 2 раза меньше, чем при метахронном МПГМ [49].

У взрослых первые три места по частоте метастазирования в головной мозг занимают рак легкого, составляя 40-50%, затем рак молочной железы — 15-25% и меланома кожи — 12-15%. Более редкими источниками церебральных метастазов яв­ляются рак почки, щитовидной железы, желудка, предстательной железы и мочевого пузыря, лимфопролиферативные заболевания и др. [4,18, 23,26,28,30,50,52,63].

Одной из важных причин позднего выявления метастазов в ГМ при наличии первичного очага, является недостаточное  и несвоевременное дообследование больного, нередко как следствие разобщенности онкологической, невроло­гической и нейрохирургической служб на этапах диагностики, диспансерного наблюдения и специального лечения [10,18,23,46].

Отсутствие или стертая очаговая неврологическая симптоматика при множественном поражении ГМ и небольших размерах опухолевых узлов, малоинформативность лабораторно-инструментальных методов диагностики, при бессимптомном развитии первичного очага, недостаточно полно собранный анамнез, нередко значительно затрудняет постановку правильного диагноза [4,18,27, 33, 36,46,102].

Общеизвестна многовариантность клинических проявлений и течения МОГМ. Острое начало заболевания с приступообразно возникающей головной болью, сопровождающейся тошнотой, рвотой, иногда утратой сознания с последующим развитием очаговых симптомов часто расценивается, как острое нарушение мозгового кровообращения. Сходная клиническая картина объясняется общими патогенетическими механизмами, т.к. в основе инсультообразного начала при метастатических опухолях ГМ лежит кровоизлияние в опухолевый узел, либо эмболия крупного кровеносного сосуда. Вследствие токсического отека оболочек ГМ могут наблюдаться и оболочечные симптомы (ригидность затылочных мышц, с-м Кернига, Брудзинского, снижение сухожильных рефлексов). Очаговые симптомы наиболее выражены при одиночных метастазах, локализующихся в зоне двигательного, чувствительного и речевого анализаторов. Сходство еще более усугубляется тем, что на фоне лечения, как очаговая, так и общемозговая симптоматика может постепенно регрессировать, но в дальнейшем состояние больных вновь ухудшается, отмечается нарастание интенсивности и появление новых симптомов [4, 8,14,27,33,36,39,46,48,68].

Постепенное начало заболевания с диффузной распирающей головной боли, возникающей приступообразно, которая в начальной фазе заболевания связана с воздействием продуктов метаболизма злокачественной опухоли на чувствительные окончания мозговых оболочек и сосудов. В дальнейшем головная боль приобретает гипертензионный характер: достигает наибольшей интенсивности в утренние часы и усиливается при перемене положения головы, сопровождается тошнотой, головокружением и рвотой, не связанной с приемом пищи [4,33,36,46,48,68].

        Другим наиболее характерным клиническим проявлением метастатического поражения ГМ являются психические нарушения, которые не зависят от локализации метастатических узлов и объясняются не столько с локальным их расположением, сколько диффузным воздействием продуктов метаболизма злокачественных новообразований на ГМ. Наиболее часто развивается астенический синдром, характеризующийся нарастающей вялостью, апатичностью, заторможенностью психических процессов. В дальнейшем развивается апатико-абулический синдром с вялостью, гиподинамией, больные перестают интересоваться своей болезнью, семьей, работой. В последующем по мере нарастания отека мозга постепенно развивается нарушение сознания, загруженностью и оглушением [1,4,15,33,43].

Вышеописанные симптомы при МПГМ являются не специфическими, подобная клиника может встречаться у лиц пожилого возраста, страдающих гипертонической болезнью, атеросклерозом сосудов ГМ, как проявление хронической цереброваскулярной недостаточности. В то же время частая хроническая патология со стороны внутренних органов (хронический холецистит, пиелонефрит, гастрит и т.д.) у данной возрастной группы, может стать причиной неправильной оценки общесоматических симптомов, характерных для первичного очага. Таким образом, характерная пожилым больным полиморбидность значительно затрудняют диагностику, как МОГМ, так и выявление первичного очага [14,29,32].

В настоящее время большинство ученых, учитывая полиморфное клиническое течение, отсутствие специфического симптомокомплекса, характерного для МПГМ с учетом возраста больных и наличия у них  множественной сопутствующей патологии, рекомендуют проводить комплексное обследование больных перенесших онкопатологию с применением превентивных МРТ-исследований с обязательным контрастированием  [10,13,18,23,26,70,98].

На КТ и/или МРТ головного мозга метастатические очаги выявляются в виде округлых участков пониженной, повышенной и изоинтенсивной плотности, неоднородной структуры, окруженных обширной зоной отека. Очаги могут быть как единичными, так и множественными. Причем размер метастатических узлов обратно пропорционален их количеству. Типичная локализация на границе белого и серого вещества в 80% супратенториальное, что связано с гематогенным распространением опухолевых клеток и оседанием их в зонах наилучшего кровоснабжения, в месте резкого сужения артериол. При контрастировании на КТ или МРТ метастазы диффузно накапливают контраст (узловой тип) или имеют вид кольца, вследствие наличия в центре узла кисты или некроза, а по периферии обильного кровоснабжения [42,68,70,77,80].

Метастатическое поражение ГМ на КТ или МРТ необходимо дифференцировать с  первичными опухолями, абсцессами ГМ. В отличии от первичных опухолей для метастазов характерна типичная локализация и выраженный отек ГМ, который не распространяется на серое вещество и не пересекает мозолистое тело. При абсцессах, так же как и при метастазах выявляется феномен кольцевидного накопления контрастного вещества, что объясняется сходными патогенетическими (тромбоэмболическая диссеминация) и патоморфологическими механизмами. Это значительно затрудняет дифференциальную диагностику, поэтому значение клинической интерпретации нейровизуализационных данных в правильной постановке диагноза по-прежнему большое [13,68,70,77,80].

На основании клинических данных и КТ, были выявлены множественные метастазы рака легкого в ГМ у 58,5% больных, с внедрением в практику МРТ множественное поражение выявлены уже более чем в 80% случа­ев, наиболее часто множественное по­ражение встречается при метастазах меланомы [88,102].

Возможности применения МРТ постоянно разраба­тываются и совершенствуются новые методики на основе МРТ и их программное обеспечение; следует отметить программы: FLAIR, диффузионное взвешенное и диффузионное тензорное МРТ, перфузионное МРТ и другие [13,68,70,77,80].

ПЭТ достаточно широко используется в крупных онкологических центрах, однако чувст­вительность ПЭТ в диагностике метастазов в ГМ заметно ниже (75%), чем таковая при использовании МРТ с контрастным усилением [6,7,64,67,75].

Преимуществами ПЭТ являются более высокая выявляемость метастатических поражений регионарных лимфоузлов, в применении боль­шого разнообразия высокоспецифичных радиофармпрепаратов, которые мо­гут быть использованы в «прицельной» диагностике определенных опухоле­вых заболеваний. Так, например, 62Cu-PTSM является высокоспецифичным препаратом в диагностике колоректального рака и его метастазов и т.д. [52,66,78,75,90]. Между  тем, высокая стоимость ПЭТ значительно ограничивают его использование.

 

  Исследование и мониторинг сывороточных маркеров (Ki-67, bcl-2, р53, erbB2, Е-кадгерин, урокиназный ак­тиватор плазминогена, ангиогенные факторы) при МПГМ обна­ружили существенную прогностическую значимость некоторых из них. В ча­стности, в процессе лечения рака легкого выявлена независимая прогностиче­ская ценность сывороточной ЛДГ и карциноэмбрионального антигена (СЕА), которые, как оказалось, ассоциируются с выживаемостью больных [52,89]. Показана прогностическая значимость мониторинга уровня сывороточной ЛДГ в формировании прогностических подгрупп перед началом специального лечения больных раком легкого с це­ребральными метастазами [52,89]. При раке легкого показа­но, что риск развития це­ребральных метастазов в течение 5 лет после радикальной операции на легком коррелирует с гиперэкспрессией р53 и урокиназного активатора плазминоге­на и др. [45,52,65,89,102].  В отношении меланомы кожи прогностически значимым в предвидении появления новых метастатических очагов, в том числе и в голов­ном мозге, явился мониторинг в сыворотке крови протеина S-100 [69,89].

         Эффективное выявление МПГМ, как клинически манифестированных, так и «не­мых», возможно с помощью специальной системы организационных мероприя­тий, основанной на принципе индивидуализированного скрининга и мониторин­га в группах повышенного риска на основании комплекса индивидуальных про­гностически важных критериев [2,36,37]. Такая индивидуализа­ция скрининга МПГМ у онкологических больных оказывается возможной толь­ко при условии функционирования единой нейроонкологической службы на базе онкологического учреждения, где диспансерное наблюдение, учет, диагностика, патронаж и квалифициро­ванное лечение нейроонкологических больных дополняют друг друга. В связи с этим указанные авторы предлагают идею создания интегральной нейроонкологической службы на базе специализированного онкологического учреждения.

Хирургическое лечение является единственным жизнеспасающим и увеличивающим выживаемость больных с МПГМ. Однако до настоящего времени превалировало мнение о целесообразности операции только при солитарных МПГМ, а это приносит пользу только 15-20% па­циентам

[4,33,46,47]. В остальных случаях, в частности при появлении рецидивов цереб­ральных метастазов, новых очагов вторичного поражения мозга, обнаруже­нии 2-х и более очагов, в большинстве нейрохирургических стационаров оперативное удаление мозговых метастазов считается нецелесооб­разным и противопоказанным [4,26,33,36,46,47,54,55,105].

Традиционно нали­чие множественных метастазов ГМ рассматривалось как противопоказание для опе­ративного лечения, даже в случае хирургической доступности. До недавнего времени считалось, что нейрохирургическое оперативное вмешательство у онкологических боль­ных показано в тех случаях, когда развитие злокачественной опухоли сочета­ется с появлением в головном мозге только солитарного метастаза или же нескольких, если они расположены в одном полушарии и их удаление осуществимо из одного трепанационного окна [9,18,25,46,65,101,105]. Как правило, ввиду предполагаемой чрезмерной травматичности вмешательства удаление множе­ственных церебральных метастазов не производилось [4,31,33,46]. Операция обычно выполнялась исключительно с целью удаления угро­жающего жизни метастаза, которыми чаще являются метастазы в задней че­репной ямке [25]. В остальных случаях операцион­ное пособие считается противопоказанным, а больные признаются инкурабельными [9,18,25,48].

В практической работе решается вопрос о последовательности удаления первичной опухоли и церебрального метастаза. Четкого мнения по данному вопросу нет, считается, что с патофизиологической точки зрения первоначально должна удаляться метастатическая опухоль ГМ, т.к. вторичные поражения ГМ, как правило, несут в себе более высокий операционный риск последующих вмешательств. [2,5,18,46].

На современном этапе развития нейрохирургии с обязательным применением увеличительной оптики, микрохирургической техники, использованием навигационных систем, методики электрофизиологического картирования с целью макси­мально радикального и функционально-щадящего удаления церебральных опухолей преодолевается «терапевтический нигилизм» по отношению к больным с множественными МОГМ [9,26,46,68,85,105]. Возможность одновременного «симультанного» удаления церебрального метастаза и пер­вичного опухолевого очага при обязательном соблюдении принципов «абластики» и «антибластики» играет существенную роль в увеличении продол­жительности жизни онкологического больного [5,9,46].Однако, на прак­тике мы чаще сталкиваемся с гораздо менее благоприятной ситуацией, так как более половины всех онкологических больных с МОГМ имеют либо иноперабельный первичный очаг, либо множественные МОГМ с наличием экстракраниальных поражений [9,18,26,54,68,85,105].

   В настоящее время нейроонкологи придерживаются активной позиции и при множественных МОГМ: од­номоментно удаляются церебральные метастазы, расположенные в разных полушариях, супра- и субтенториально с обязательным условием сохранения у больно­го удовлетворительного качества жизни [2,5,9,50,54,55,62,73].

   Несмотря на макроскопически хорошую отграниченность и сравнительно легкую техниче­скую удаляемость церебральных метастазов, микроскопическое исследование обнаруживает их инфильтративно-деструктивный характер с проникновением раковых клеток по периваскулярным интраадвентициальным щелям мозговых сосудов в пограничную зону мозгового вещества с частым формированием множества мелких регионарных и отдаленных метастазов. В этом и заключается основная проблема хирургического лечения МПГМ, которая состоит в проблеме недостижимости биологического радикализма операции и высокой частоты после­операционного рецидивирования 47-51% [19,31,53].                  

Возникновение новых очагов MПГМ, чаще нескольких, после предшествующих первой и повторной операциях расцени­вается как инкурабельная ситуация, повторные операции признаются бессмысленными.  Противопоказаниями к хирургическому лечению являются множественные метастазы  при общем тяжелом состоянии больного (выраженная интоксикация, кахексия, нарушение витальных функций),  локализация  опухолевых узлов в глубинных отделах мозга или зонах недоступных для обычного хирургического вмешательства. [18,46].

           Особое место в лечении множественных, глубоко расположенных метастатических узлов диаметром до 3-4см, а также для воздействия на оставшуюся часть опухоли при обычном оперативном вмешательстве в настоящее время занимает радиохирургия - гамма-нож, линейный ускоритель, кибер-нож [2,17,24,26,31,56,72,89].

Стереотаксическая радиохирургия на установке Гамма-нож (Gamma Knife) в настоящее время является самым эффективным методом лечения новообразований диаметром до 3 см у детей и взрослых, в том числе и расположенных в критических зонах — зрительный нерв и т.п., за счет подведения однократной высокой дозы радиации к небольшим и (или) критически расположенным интракраниальным целям без вскрытия черепа из 200 низкодозовых источников (кобальт 60), которые только в точке пересечения дают необходимую суммарную дозу — достаточную для достижения лечебного эффекта [71,82,94,95,96,99].

Особую актуальность современные радиохирургические методы приобретают у больных пожилого и старческого  возраста,  именно в этой возрастной группе чаще ставятся противопоказания к рутинному хирургическому вмешательству, нередко радиохирургические методы рассматриваются как альтернатива прямому хирургическому вмешательству.

         Метод стереотаксической лазерной термодеструкции (СТЛТД) — принципиально новый метод хирургического лечения внутримозговых опу­холей сложной локализации, основанный на использовании эффекта лазер­ной гипертермической деструкции биологических тканей при контролируе­мом дозированном воздействии высокоэнергетического излучения неодимового АИГ-лазера (1=1,0бмкм) с мощностью излучения от 3 до 10 Вт. В клинической прак­тике используется: 1) ЛТД зон опухолевой инфильтрации стенок ложа уда­ленной опухоли, 2) ЛТД фрагментов опухолевой ткани в области централь­ных извилин, речевой зоны, мозолистого тела, подкорковых структур, 3) селективная ЛТД. Интраоперационное применение метода ЛТД позволяет обеспечить оптимальный объем хирургического вмешательства при цереб­ральных метастазах, снижение травматичности операции и неосложненное течение послеоперационного периода, а также повышение уровня качества жизни оперированных больных [35].

Среди рутинных лучевых методов лечения по-прежнему остается методика тотального облучения ГМ (ТОГМ) в суммарной дозе 30-50 Гр при радиочувствительных формах (мелкококлеточный рак легкого, лимфосаркома) и 35-45 Гр при прочих опухолях. [26,28,41,57,72,98,107].   Частота положительного ответа при проведении ТОГМ составляет 40-80%, медиана выживаемости варьирует от 1 до 5 месяцев, одно­годичная общая выживаемость наблюдается у 5-15% больных [76].

         В нейроонкологии разработаны множество прогностических факторов, при MПГM влияющих на исход лечения данных больных: 1) возраст (до и после 65-ти лет); 2) показатель Карновского (больше и меньше 70 баллов); 3) общесоматический статус EC0G-B03 (больше и меньше 2 баллов); 4) наличие/отсутствие экстракраниальных метастазов; 5)состояние (степень распространенности) первичного опухолевого процесса (излеченный очаг, местно-распространенный рак, генерализованное систем­ное заболевание); 6) морфология первичного очага; 7) локализация цереб­ральных метастазов; 8) число очагов поражения мозга (1 очаг, 2-4 очага, более 4-х очагов); 9) размер церебральных метастатических очагов (больше и мень­ше 3 см в диаметре); 10) продолжительность симптомов церебральной мета­статической болезни до момента ее первого выявления; 11) хронология обна­ружения первичного очага и церебральных метастазов (синхронно, метахронно) и другие [3,5,18,20, 49,52,56,62,63,73,74,81].

         Таким образом, актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и хирургического лечения МПГМ в настоящее время далеки от разрешения, что никак не может оправдать существующие стереотипы, граничащие с «терапевтическим нигилизмом»  по отношению больных с МПГМ.

За пределами нашего обзора остались неотъемлемые составляющие комплексного лечения МПГМ - химиотерапия, иммунотерапия и другие методы консервативной терапии.  

 

Литература:

1.      Абашев-Константиновский A.JI. Психопатология при опухолях головного мозга. Москва, 1973. - 200 с.

2.      Айрапетов К. Г. Новые подходы в диагностике, профилактике и лечении метастаического поражения головного мозга у онкологических больных. Автореф. дисс. доктора мед. наук. –Ростов на Дону,2006.-46с.

3.      Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. Москва, 1984. - 187 с.

4.      Бабчин И.С., Бабчина И. П., Калкун В.Р. Метастатический рак мозга. - Л.:-Медицина,1974.

5.      Бисенков Л.Н., Гришаков С.В., Шалаев С.А. Хирургия рака легкого в далеко зашедших стадиях заболевания. - СПб.: Гиппократ, 1998 - 384 с.

6.      Власенко А.Г., Макеев С.С. Позитронная эмиссионная томография головного мозга: основные принципы и применения у человека// Украинський медичний часопсис - N2 (28), III/IV 2002.

7.      ВойнаревичА.О., Михина З.П., Кассиль В.Л. и др. Диагностика и лечение метастатического поражения нервной системы у онкологических больных. // Российский онкологический журнал. - 2002. — №4. — С. 25-30.

8.      Войнаревич А.О. Клинические проявления метастазов головного мозга. // Вестник московского онкологического общества. - 2004 - №1 — С. 4-5.

9.      Гайдар Б.В., Парфенов В.Е., Бисенков Л.Н., Труфанов Г.Е. и др. Хирургическое лечение больных раком легкого с метастазами в головной мозг. // Российская нейрохирургия. - 2004. - №1(12). - С. 3-8.

10.  Ганцев Ш.Х., Курамшин А.Ф., Капралов В.В., Гончарова О.В. Современные подходы к диагностике метастазов в головной мозг. // Онкология: теория и практика. - 2004. - №1. - С. 29-35.

11.  Давыдов М.И., Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Веста. РОНЦ им. H.H. Блохина. - 2006. - Т. .17, № з. - С. 132.

12.  Дильман В.М.  Эндокринологическая онкология (Руководство для врачей). – Л.: Медицина, -1983.- 408с.

13.  Долгушин М. Б. Комплексная лучевая диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2006. - 20 с.

14.  Дюшеев Б.Д. Особенности дебюта опухоли задней черепной ямки и лиц старческого возраста. Украинский нейрохирургический журнал.-2000.-№4.-С.126-131.

15.  Дягилев В.В. Психопатологические дебюты опухолей головного мозга. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1983.-Т.83.-№5-С. 650-657

16.  Зозуля Ю.А., Пацко Я.В., Никифорова А.Н. Эпидемологические исследования в нейроонкологии: современное состояние в Украине и за рубежом. // Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. - 1998. - №3. - С. 50-54.

17.  Извекова О.В., Wannenmacher M. Методика стереотактического однократного облучения церебральных метастазов меланомы. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С. 102-103.

18.  Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий A.C. и др. Проблемы диагностики и хирургии метастатических опухолей мозга. // Вестник московского онкологического общества. - 2004 - №1 - С. 3-4.

19.  Карп В.Н., Сусин В.М., Пронько A.B., Диковицкая И.Г. Некоторые клинические аспекты метастазирования меланомы кожи в головной мозг. // Материалы Ш съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С.110-111.

20.  Комаров И.Г. Метастазы злокачественных опухолей из невыявленного первичного очага (современные методы диагностики и лечения). // Автореф. дисс. доктора мед. наук. Москва, 2000. - 41 С.

21.  Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга. // Современная онкология. - 2002. - Т.4. - №3. - С. 144-149.

22.  Кривошапкин А.Л., Семин П.А., Мелиди Е.Г., Каныгин В.В. Нейронавигация в малоинвазивной хирургии опухолей головного мозга. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С. 119.

23.  Курамшин А.Ф. Оптимизация диагностики метастазов в головной мозг у онкологических больных. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 20 С.

24.  Лещинский В.Г., Бенцион Д.Л., Фиалко Н.В. и др. Стереотаксическая брахитерапия в лечении первичных и метастатических опухолей головного мозга. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С. 121.

25.  Лошаков ВА., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Климчук О.В. Хирургия метастазов головного мозга. // Вестник московского онкол. общества. - 2004 - №1 - С. 7-8.

26.  Мартынов Б.В., Гайдар Б.В., Щиголев Ю.С., Труфанов Г.Е. Стереотаксическая локальная криотомия в комбинированном лечении опухолей головного мозга. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г.- С. 125-126.

27.  Мартынов Ю.С., Идрисова М.И. Поражение головного мозга при ра­ке легких//  , Журнал невропатологии и психиатрии имени Кор­сакова -1981-вып. 11,- стр. 1601-1606

28.  Михина З.П., Бычков М.Б., Насхлетишвили Д.Р. Комплексное лечение метастазов рака легкого в головной мозг.// Сб. Новое в терапии рака легкого., М.-2003.

29.  Напалков Н.П. Демографический процесс и злокачественные новообразования. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск 25-28 мая 2004 г. - Часть I.-C. 15-30.

30.  Нерсесянц С.И. Клиника и морфология метастатического рака головного мозга. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва, 1954. - 343 С.

31.  Новик Ю.Е., Зорин H.A., Сирко А.Г. Опыт лечения множественных метастазов в головной мозг. //Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С. 135.

32.  Репетто Л., Вентурино А., Верцелли М. и др. Сопутствующие заболевания и функциональный статус у пожилых онкологических больных.// Клиническая геронтология.- М.,Ньюдиамед. – 1998.- № 1.,- С. 10 – 17.

33.  Ромоданов А.П., Зозуля Ю.А., Соснов Ю.Д. Метастатические опухоли головного мозга.- Киев: Здоров*я, 1973.- 194 С.

34.  Розуменко В.Д. Состояние и перспективы лечения опухолей головного мозга. // Бюлл. Украинской ассоциации нейрохирургов. - 2002. - Т.4. - №2. - С. 63.

35.  Розуменко В.Д., Хоменко A.B., Тяглый C.B., Звоздяк Р.Т., Чирко А.Л. Лазерная термодеструкция: интраоперационное применение при внутримозговых опухолях полушарий большого мозга. // Материалы III съезда нейрохирургов России. Санкт- Петербург, 4-8 июня 2002 г. - С. 144.

36.  Сафаров Б.И. Метастазы опухолей в головной мозг. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2004. - 19 С.

37.  Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В. Современное представление принципов профилактики рака. // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. Москва, 2000.-С. 3-23.

38.  Ситуация в области здравоохранения в Европейском регионе. Доклад о состоянии здравоохранения в Европе.2002.-С.34-37.,С.60-63.

39.  Тайцлин В.И. Метастатический карциноматоз твердой мозговой оболочки// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1983.-Т.83.-№5-С. 657-663

40.  Тиглиев Г.С., Медведев Ю.А., Мелькишев В.Ф. и др. Кровоизлияния в опухоли головного мозга. Санкт-Петербург, 2003. - 110 С.

41.  Толокнов Б.О., Михина З.П., Лактионов К.П., Махова Е.Е. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных хорионкарциномой матки с метастазами в головной мозг. // Вопросы онкологии. - 1999. - №4. - С. 455-457.

42.  Холин А.В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы. - СПб.: Гиппократ, 2000.

43.  Хоркина М.В. Особенности дифференциальной диагностики при многоочаговом поражении головного мозга.// Журн. Кремлевская медицина. Клинический вестник.-1998.-№3.

44.  Шабашова Н.Я., Дятченко О.Т., Бахтияров Р.Ш., Мерабишвили В.М. Демографические, социальные и медицинские проблемы старения населения. // Вопросы онкологии. –2001.-Т.47.-№5-С.523-535.

45.  Шалашная Е.В. Использование показателей свободнорадикального окисления для оценки распространенности злокачественного процесса и эффективности противоопухолевого воздействия при раке молочной железы. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. - 25 С.

46.  Щиголев Ю.С. Комплексное лечение метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (хирургический аспект). // Автореф. дисс. доктора мед. наук. Москва, 1996.-31 С.

47.  Щиголев Ю.С., Гизатуллин Ш.Х. Клиника и диагностика метастазов злокачественных опухолей в головной мозг. // Вестник практической неврологии. — 1997-№3 - С. 251-259.

48.  Ямин М.А., Гогорян С.Ф. Метастатические опухоли ЦНС. // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». Ростов-на-Дону, 1999. -С. 51-53.

49.  Abrahams J.M., Torchia M., Putt M., Kaiser L.R., Judy K.D. Risk factors affecting survival after brain metastases from non-small cell lung carcinoma: a follow-up study of 70 patients. //J. Neurosurg. 2001. - 95(4). - P. 595-600.

50.  Arnold S.M., Patchell R.A..  Diagnosis and management of Brain Metastases.// Hematology/ onkology Clinics of Norht America 2001 Dec; 15(6)

51.  Amendola B.E., Wolf A.L., Coy S.R., Amendola M., Bloch L.. Gamma knife radiosurgery in the treatment of patients with single and multiple brain metastases from carcinoma of the breast.//Cancer J 2000 Mar-Apr;6(2):88-92

52.  Bernard .W.St. World Cancer Report. IARS Press, Lyon 2003.

53.  Bindal A.K., Bindal R.K., Hess K.R., Shiu A., Hassenbusch S.J., Shi W.M., Sawaya R.. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis.// J Neurosurg 1996 May;84(5):748-54

54.  Black P.M., Johnson M.D. Surgical resection for patients with solid brain metastases: current status. // J Neurooncol. - 2004. - 69(1-3). - P. 119-24.

55.  Buckner J.C. Surgery, radiation therapy, and chemotherapy for metastatic tumors to the brain. // Curr Opin Oncol. - 1992. - 4(3). - P. 518-24.

56.  Chang S.D., Adler J.R. Current treatment of patient with multiple brain metastases. // Neurosurg. Focus. - 2000. - Vol. 9. -№2. - P. 1-5.

57.  Chang E.L., Selek U., Hassenbusch S.J. et al. Outcome variation among "radioresistant" brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. // Neurosurgery. — 2005. — 56(5). — P. 936-45.

58.  Chen J.C., Petrovich Z., O'Day S., Morton D., Essner R., Giannotta S.L., Yu C., Apuzzo M.L.. Stereotactic radiosurgery in the treatment of metastatic disease to the brain.// Neurosurgery 2000 Aug;47(2):268-79; discussion 279-81

59.  Chidel M.A., Suh J.H., Reddy C.A., Chao S.T., Lundbeck M.F., Barnett G.H.. Application of recursive partitioning analysis and evaluation of the use of whole brain radiation among patients treated with stereotactic radiosurgery for newly diagnosed brain metastases.//Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jul 1;47(4):993-9

60.  Cho K.H., Walter A.H., Gerbi B J., Higgins P.D. The role of radiosurgery for multiple brain metastases. // Neurosurg. Focus. - 2000. - Vol. 9. - №2. - P. 11-18.

61.  Combs S.E., Schulz-Ertner D., Thilmann C., Edler L., Debus J. Treatment of cerebral metastases from breast cancer with stereotactic radiosurgery. // Strahlenther Onkol. - 2004.- 180(9).-P. 590-6.

62.  Davey P. Brain metastases: treatment options to improve outcomes. // CNS Drugs. — 2002.- 16(5).-P. 325-38.

63.  Felici A., Fabi A., Carapella C.M. et al. Survey of brain metastases from different tumor types: role of integrated therapeutical strategies. // 15-th international congress on anti­cancer treatment. Paris, 9-12 feb. 2004. - P. 338-339.

64.  Franzius C., Sciuk J., FDG-РЕТ for detection of osseous metastases from malignant primary bone tumours: comparison with bone scintigraphy//- EurJNucMed - 2000,- 27 :1305-1311

65.  Gavrilovic I.T., Posner J.B. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. // J Neurooncol. - 2005. - 75(10). - P. 5-14.

66.  Grigsby P.W., Siegel B.A. - «Lymph node staining by Positron Emission Tomography in patients with Carcinoma of the Cervix» - J.Clin.Oncol. 2001, 19:3745-3749

67.  Hwan-Jeong, June-Key Chung - «Usefulness of Whole-Body 18F-FDG PET with Suspected Metastatic Brain Tumor» - JNucMed, 2002, 11, 43.

68.  Kaal E.C.A., Taphoorn M.J.B., Vecht C.J. Symptomatic management and imaging of brain metastases. // J Neurooncol. - 2005. - 75(10). - P. 15-20.

69.  Kaskel P., Berking C., Sander S., Volkenandt M., Peter R.U. S-100 protein in peripheral blood: a marker for melanoma metastases: a prospective 2-center study of 570 patients with melanoma. // J Am Acad Dermatol. - 1999. - 41(6). - P. 962-9.

70.  Kim S.Y., Kim J.S., Park H.S., Cho M.J. et al. Screening of brain metastasis with limited magnetic resonance imaging (MRl):clinical implications of using limited brain MRI during initial staging fornon-small cell lung cancer patients. // J Korean Med Sci. - 2005. -20(1).-P. 121-6.

71.  Кос M., McGregor J., Grecula J., Bauer C.J., Gupta N., Gahbauer R.A. Gamma Knife radiosurgery for intracranial metastatic melanoma: an analysis of survival and prognostic factors. // J Neurooncol. - 2005. - 71(3). - P. 307-13.

72.  Kondziolka D., Patel A., Lunsford L.D., Flickinger J.C. Decision making for patients with multiple brain metastases: radiosurgery, radiotherapy or resection? // Neurosurg. Focus. - 2000. - 9(2). - P. 25-30.

73.  Korinth M.C., Delonge C., Hunter B.O., Gilsbach J.M. Prognostic factors for patients with microsurgically resected brain metastases. // Onkologie. - 2002. - 25(5). - P. 420-5.

74.  Lagerwaard F.J., Levendag P.C. Prognostic factors in patients with brain metastases. // Forum (Genova). -2001.- 11(1). - P. 27-46.

75.  Law M., Cha S., High-Grade Gliomas and Solitary Metastases: Differentiation by using Perfusion and Proton Spectroscopic MR Imaging// Radiology – 2002 - 222: 715-721

76.  Lutterbach J., Bartelt S., Ostertag C. Long-term survival in patients with brain metastases. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2002. - 128(8). - P. 417-25

77.  Lawrence E., Ginsberg А., Neuroradiology screening for brain metastases// AJNR - 1998, 19, may, 829-830

78.  Maggie A. Flower, J. Zweit, Adrian D. Hall - «62CU-PTSM and PET used for the assessment of angiotensin Il-induced flow changes in patients with colorectal liver metastases» - EJnucM, 2001, 28:99-103

79.  Matsuo T.. Dose optimization and indication of Linac radiosurgery for brain metastases.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Nov 1;45(4):931-9

80.  McGann GM, Platts А. - «Computed tomography of cranial metastatic ma­lignant melanoma» - Br J Radiol, 1991, 64:310-313

81.  Meier S., Baumert B.G., Maier T., Wellis G., Burg G., Seifert B., Dummer R. Survival and prognostic factors in patients with brain metastases from malignant melanoma // Onkologie- 2004.- Vol.27, 2.- Р.145-149.

82.  Nam T.K., Lee J.I., Jung Y.J., Im Y.S. et al. Gamma knife surgery for brain metastases in patients harboring four or more lesions: survival and prognostic factors. // J Neurosurg. - 2005. - 102(Suppl). - P. 147-50.

83.  Nilder C., Niewald M., Schnabel K.. The results of the radiotherapy of brain metastases in patients at an advanced age. //Strahlenther  Oncol. 1995. Nov; 171 (11): 646-648.

84.  Patchell R.A., Tibbs P.A.,  Wolsh J.W.,  Dempsy R.J., Maruyma J. at al.. A Randomized trial of sugery in the treatment of single metastases to the brain.// N Engl J Med 322:494-500, 1990

85.  Rajendra T., Ann Lee K., Thomas J., Hong A., Chan C. Results of surgical treatment for cerebral metastases. // J Clin Neurosci. - 2003. - 10(2). - P. 190-4.

86.  Pirzkall A.. Radiosurgery alone or in combination with whole-brain radiotherapy for brain metastases.//J Clin Oncol 1998 Nov;16(11):3563-9

87.  Sansur C.A., Chin L.S., Ames J.W., Banegura A.T., Aggarwal S., Ballesteros M., Amin P., Simard J.M., Eisenberg H.. Gamma knife radiosurgery for the treatment of brain metastases.// Stereotact Funct Neurosurg 2000;74(1):37-51

88.  Sawaya R, Bindal RK, Lang FF, Abi-Said D. - «Metastatic brain tumors. In: Kaye AH, Laws ER (eds), Brain Tumors: An Encyclopedic Approach. » - Edin­burgh: Churchill Livingstone, pp 3-30, 2000.

89.  Schackert G. Surgery of brain metastases - pro and contra. // Onkologie. - 2002. - 25(5). -P. 480-1.

90.  Schumacher T., Brink I. FDG-PET imaging for the staging and follow upp of small cell lung cancer// EurJNucMed – 2001 - 28: 483-488

91.  Shaw E., Scott C., Souhami L., Dinapoli R., Kline R., Loeffler J., Farnan N.. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 May 1;47(2):291-8

92.  Sheehan J., Kondziolka D., Flickinger J. Radiosurgery for patients with recurrent small cell lung carcinoma metastatic to the brain: out­comes and prognostic factors// J Neurosurg (Suppl) - 102:247-254, 2005.

93.  Shinoura N., Yamada R., Okamoto K., Nakamura O., Shitara N. Local recurrence of metastatic brain tumor after stereotactic radiosurgery or surgery plus radiation. // J Neurooncol. - 2002. - 60(1). - P. 71-7.

94.  Shu H.K.G., Sneed P.K., Shiau C.Y., McDermott M.W. et al. Factors Influencing Survival After Gamma Knife Radiosurgery for Patients with Single and Multiple Brain Metastases. // Cancer J Sci Am. - 1996. - 2(6). - P. 335.

95.  Shuto T., Fujino H., Inomori S., Nagano H. Repeated gamma knife radiosurgery for multiple metastatic brain tumours. // Acta Neurochir (Wien). - 2004. - 146(9). - P. 989-93.

96.  Simonova G., Liscak R., Novotny J Jr., Novotny J.. Solitary brain metastases treated with the Leksell gamma knife: prognostic factors for patients.// Radiother Oncol 2000 Nov;57(2):207-13

97.  Smrdel U., Zwitter M., Kovač V. Brain metastasis in lung cancer. Impact of prognostic factors on patient survival.// Radiol Oncol 2003; 37(4): 213-6.

98.  Soffietti R., Costanza A, Laguzzi M.N. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. // J Neurooncol. - 2005. - 75(10). - P. 31-42.

99.  Steven D.S. Hang, Elizabet Lee, Gordon T. Sakamoto, Naloni P. Brown, John R. Adler. Stereotactic radiosurgery in patients with multiple brain metastases. // Neurosurg. Focus 9(2): Article 3, 2000.

100.          Sundstrum J.T., Minn H., Lertola K.K., Nordman E. Prognosis of patients treated for intracranial metastases with whole-brain irradiation. // Ann Med. - 1998. - 30(3). - P. 296-9.

101.          Taillibert S., Delattre J. Metastatic tumors of the nervous system. // J Neurooncol. - 2005.-75(10).-P. 1-3.

102.          Tangjitgamol S., Levenback C.F., Beller U., Kavanagh J.J. Role of surgical resection for lung, liver, and central nervous system metastases in patients with gynecological cancer: a literature review // Int. J. Gynecol. Cancer.- 2004.- Vol.14, N 3.- Р.399-422.

103.          The World  Health  Report 2003, Shaping the Future.WHO,2003.

104.          Thomas A.J., Rock J.P., Jonson C.C., Weiss L., Jacobsen G., Rosenblum M.L.. Survival of patients wiht synchronous brain metastases: an epidemiological study in southeastern Michigan.// J Neurosurg 93: Dec 2000.

105.          Weinberg J.S., Lang F.F., Sawaya R. Surgical management of brain metastases. // Curr Oncol Rep. - 2001. - 3(6). - P. 476-83.

106.          Weltman E.. Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis.// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Mar 15;46(5):1155-61

107.          Wen P.Y., Loefiler J.S. Brain metastases. // Curr Treat Options Oncol. - 2000. - 1(5). - P. 447-58.