Противоопухолевые вакцины: возможности и перспективы применения

В.В. Кешелава

ФГУ « РНЦРР Росмедтехнологий », г. Москва

Клиническая онкология имеет большой опыт использования противоопухолевых вакцин эффективность применения которых доказана во многих клиниках мира.

Принцип действия противоопухолевых вакцин основан на усилении противоопухолевой защиты, заложенной в природе иммунитета здорового человека. Недостаточность противоопухолевого иммунитета обусловлена растущей опухолью и/или прогрессированием с возникновением множества метастазов и иммунодепрессивным эффектом противоопухолевой химиотерапии и облучения.

Нами проанализированы результаты и возможности вакцинотерапии большинства клиник и начаты экспериментальные и клинические исследования по данной проблеме. Была поставлена задача оптимизации и совершенствования имеющихся технологий получения аутологичных и модифицированных вирусом болезни Ньюкасла (ВБН) вакцин, а также онколитического ВБН у пациентов с различными злокачественными заболеваниями. Доказано - вирус болезни Ньюкасла (апатогеный штамм Ла-Сота) по уровню эффективности и безопасности применения соответствует признанным стандартам специфической иммунотерапии опухолей.

Для приготовления аутологичной вакцины использовали опухолевые клетки, выделенные непосредственно в ходе удаления опухоли. Технология приготовления вакцины общеизвестна и предполагает дезагрегацию образцов опухоли, культивирование клеток, облучение клеток с целью блокады их пролиферативной активности и различные приемы модификации с целью повышения ее эффективности. Усиление эффективности противоопухолевых вакцин путем повышения иммуногенности опухолевых антигенов и достигалась модификацией вакцины непатогенным вирусом (ВБН) и использованием человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ: граноцитит, грасальва и др.), что приводит к увеличению содержания в крови функционально активных нейтрофилов. Вместе с тем повышается биохимическая (синтез протеаз), фагоцитарная, хемотаксическая активности, усиливается синтез других цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста β и др.). Тем самым активизируются различные неспецифические и специфические механизмы защиты организма.

Предварительная клиническая и иммунологическая оценка эффективности вакцинотерапии в сочетании с Г-КСФ, а так же наличие клеточных линий полученных на этапах создании позволили пересмотреть принципы комплексного лечения рака. Предлагая комплексную методику лечения рака, мы учитывали те слабые сторон аутовакцин, где результат зависит от индивидуальных особенностей противоопухолевого иммунитета, а опухоль характеризуется не только множественностью антигенов, но и повышенной мутационной активностью с дальнейшим усилением признаков злокачественности.

Проведенные медико-биологические исследования показали высокую эффективность предлагаемой модели патогенетической терапии и позволили в рамках допустимых и принятых медицинских программ провести клинические испытания на определенной группе больных с различными злокачественными новообразованиями.

За период 2004-2010 годы в межклиническое проспективное нерандомизированное исследование эффективности и токсичности используемых вакцин было включено 103 больных из них: 21 -меланома кожи , 41- рак молочной железы, 10 - рак толстой кишки, 7- рак шейки матки, 10- рак яичников, 13 больных с увеальной меланомой и 1 больная меланомой влагалища. 36 больных получили аутологичную облученную вакцину, модифицированную ВБН и 67 больных лечение онколитическим ВБН.

Средний возраст пациентов составил 54,2 года. Большинство больных имели диссеминированные формы опухолей резистентные к лучевой и химиотерапии при наличии растущих множественных метастазов поражающих не один орган. В исследованиях больным вакцину в сочетании с Г-КСФ под и внутрикожно вводили раз в неделю в течение 4х недель, начиная с 4 по 8 недели после операции. В последующем курс продолжали аналогичными инъекциями раз в две недели в течение 1 года, далее уколы делали с возрастающим до 3х месяцев интервалом на протяжении 1,5 лет.

Результаты клинических исследований эффективности использования вирусной терапии опухолей с помощью ВБН и аутологичной иммунотерапии клетками в течение 5 лет модифицированными этим вирусом в комплексной терапии рака показали: полный ответ- исчезновение всех опухолевых очагов получен у 26 больных (25.2%),частичный ответ- уменьшение измеряемых очагов на 30 % и более наблюдался у 31 больных (30.0 %),стабилизацию опухолевого процесса - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, у 29 больных (28.1%) и прогрессирование- увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, у 17 больных (16.5%) .

Объективный непосредственный эффект и его продолжительность, время до прогрессирования, выживаемость, качество жизни больных при использовании вакцин показали повышение качества и улучшение перспективы лечения онкологических больных. Вакцинотерапия в сочетании с Г-КСФ в качестве иммунологического адъюванта применима в комплексной терапии для лечения больных диссеминированными солидными опухолями.

Систематизация огромного информационного потока, результатов клинических и экспериментальных работ ученых в различных странах мира позволяют рассчитывать на доминирующую роль иммунотерапевтических препаратов в лечении онкологических заболеваний. И уже в недалеком будущем активная иммунотерапия станет стандартным методом и частью комплексного лечения рака.

Применение вирусной терапии опухолей с помощью ВБН и аутологичной иммунотерапии клетками, модифицированными этим вирусом в комплексной терапии рака, может быть реально осуществлено на базе медицинских центров. Области и схемы применения ВБН в онкологических клиниках могут быть отработаны, с учетом мирового опыта в процессе клинических испытаний.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гриневич Ю.А. Фильчаков Ф.В. Адаптивная иммунотерапия и ее влияние на эффективность лечения онкологического профиля. Онкология 2003 т.5 №2 с. 90-95.

2. Хансон К.П., Моисеенко В.М. Биотерапия злокачественных новообразований. Проблемы клинической медицины №3 2005г с.10-15.

3. Steiner, H. H., Bonsanto, M. M., Beckhove, et.al (2004). Antitumor Vaccination of Patients With Glioblastoma Multiforme: A Pilot Study to Assess Feasibility, Safety, and Clinical Benefit. J Clin Oncol 22: 4272-4281

4. Washburn, B., Weigand, M. A., Grosse-Wilde, A., Janke,et al (2003). TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Mediates Tumoricidal Activity of Human Monocytes Stimulated by Newcastle Disease Virus. J Immunol 170: 1814-1821

5. Pecora, A. L., Rizvi, N., Cohen, G. I., Meropol,et al. (2002). Phase I Trial of Intravenous Administration of PV701, an Oncolytic Virus, in Patients With Advanced Solid Cancers. J Clin Oncol 20: 2251-2266

6. Nakaya, T., Cros, J., Park, M.-S., Nakaya, et (2001). Recombinant Newcastle Disease Virus as a Vaccine Vector. J. Virol. 75: 11868-11873

7. Csatary, L. K., Csatary, E., Moss, R. W. (2000). Re: Scientific Interest in Newcastle Disease Virus Is Reviving. J Natl Cancer Inst 92: 493-493

8. Nelson, N. J. (2000). RESPONSE: Re: Scientific Interest in Newcastle Disease Virus Is Reviving. J Natl Cancer Inst 92: 493a-494 .