Медицина / 7.

к.т.н. Родионов И.В.

Саратовский государственный технический университет

Имплантационные материалы с антисептическими и антитромбогенными свойствами

В настоящее время антисептические и антитромбогенные свойства имплантационных материалов рассматриваются как наиболее эффективные биомедицинские «инструменты» многих видов имплантатов, применяемых в травматологии, ортопедии, стоматологии и других областях хирургии. Они позволяют без дополнительной превентивной терапии сократить длительность протекания естественных иммунных процессов в биотканях на ранних стадиях приживления, минимизировать возникновение аллергических и воспалительных реакций организма в отдаленный период имплантации, а также обеспечить наилучшие условия для биоинтеграции и надежного закрепления имплантатов [1]. Это происходит за счет благоприятного воздействия имплантационного материала с указанными свойствами на биоэлектрохимические процессы, протекающие в околоимплантатной зоне, на поддержание в ней нормальных обменных и клеточных явлений, а также стимуляцию активной биологической деятельности различных органических структур.

Антисептические, или бактерицидные свойства материалов позволяют существенно замедлить развитие и размножение вредных микроорганизмов имплантационной зоны в наиболее опасный начальный постоперационный период и сократить до минимума опасность появления воспалительных процессов на более поздних стадиях имплантации. Бактерицидное и противовоспалительное действия имплантационных материалов связаны, в основном, с наличием в их составе определенных химических элементов, обладающих природным свойством антисептики и содержащихся в небольших, «следовых» количествах. К числу таких микроэлементов относятся Ag, Cu, La, находящиеся в материале в виде свободных металлических ионов или в связанном химическом состоянии.

Антитромбогенные, или тромборезистентные свойства имплантационных материалов обеспечивают замедление коагуляционных процессов крови и минимизацию тромбообразования в прилегающих к имплантату кровеносных микрососудах. При этом ограничивается активность образования фиброзной ткани в околоимплантатной зоне, ускоряется репаративный остеогенез с возможностью стимулирования реваскуляризации, т.е. формирования новой кровеносной микросети. В данных условиях происходит интенсификация роста костных клеточных структур, их нормальное прорастание в поверхностно-пористую структуру материала имплантата, восстанавливается нарушенная система микроциркуляции крови и значительно повышается эффективность имплантации. Тромборезистентная функция осуществляется, как правило, за счет отталкивания клеток-тромбоцитов от поверхности имплантационного материала и предотвращения процессов коагуляции крови в микрососудах. Отталкивающее действие достигается материалом, обладающим собственным слабым электрическим полем, антикоагулянтное действие – некоторыми микроэлементами, которыми модифицирован материал.

Таким образом, придание антисептических и антитромбогенных биомедицинских свойств имплантационным материалам и изделиям значительно повышает их биоактивность, создает принципиально новый уровень функционирования, обеспечивает высокую способность адаптации к окружающим тканям.

Воздействие электрического поля имплантационных материалов и некоторых микроэлементов на биологические процессы

Антисептические и антитромбогенные свойства имплантационных материалов могут создаваться нескольким методами, имеющими электрофизический, механический и электрохимический характер воздействия. Электрофизический и механический методы представляют совокупность способов электризации биоматериалов и покрытий для создания их поляризованного (заряженного) физического состояния со способностью генерации собственного электрического поля. Электрохимический метод предусматривает технологическое воздействие с использованием электролита и является высокоэффективным при модификации имплантационных материалов микроэлементами с заданными биомедицинскими свойствами.

Указанные методы предназначены для осуществления соответствующей обработки биоматериалов с хорошей диэлектрической способностью, представляющих различные полимерные и керамические системы, которые используются, в основном, в качестве биосовместимых покрытий на костных металлоимплантатах и могут применяться для изготовления неметаллических имплантатов нейро- и кардиохирургического назначения. Имплантатам из металлов и их сплавов без диэлектрических покрытий придание высоких показателей антисептических и антитромбогенных свойств с помощью указанных и многих других методов сильно затруднено, а зачастую и невозможно.

Биоматериалы и покрытия, генерирующие электрическое поле

В современной медицине все больший интерес вызывают исследования, связанные с влиянием электрического заряда и квазистатического поля диэлектрических имплантационных материалов на повышение характеристик их биоактивности, в частности, за счет придания им тромборезистентности. При этом учитывается наличие природного отрицательного заряда клеток-тромбоцитов, что дает возможность, используя способы электризации диэлектрических биоактивных материалов и покрытий имплантатов, придавать им электретное (заряженное) состояние с гомополярным отрицательным зарядом, обеспечивающим тромборезистентность [2]. Это позволяет исключить опасность тромбообразования, значительно улучшить трофику тканей и процессы регенерации, а также снизить до минимума вероятность отторжения имплантатов. Данный метод успешно используется в кардиохирургической практике при создании отрицательно-гомополярного электретного состояния искусственных клапанов сердца из стеклоуглерода с высоким уровнем тромборезистентности [3].

Получение в диэлектрическом материале электретного состояния происходит благодаря образованию зарядов в слоях его структуры. При этом сохранность заряда в диэлектрике обеспечивается за счет структурных микродефектов (несплошностей) материала, которые возникают при различных видах обработки и воздействий на диэлектрик. Проведенные в Саратовском государственном техническом университете исследования свойств биокерамических кальцийфосфатных и оксидных покрытий на костных титановых имплантатах показали, что данные покрытия имеют регулируемую долю структурных и молекулярных несплошностей. В процессе электризации таких покрытий воздействием сильных электрических полей, коронного разряда, а также потока электронов указанные микронесплошности могут играть роль «электронных ловушек», способствующих эффективному формированию отрицательного гомополярного заряда и созданию электретного состояния. Подобное физическое состояние диэлектрических покрытий значительно повышает их биоактивность за счет действия на окружающую биоткань слабого внешнего электрического поля и стимулирования протекания ряда благоприятных биофизических и биохимических процессов. При этом «замороженный» в диэлектрике электрический заряд может способствовать развитию на отрицательно-гомополярной поверхности материала интенсивных сорбционных явлений по отношению к витаминам, протеинам, антибиотикам. Это значительно ускоряет процессы биоинтеграции имплантатов, сокращая сроки их приживления с 4-6 до 1-2 месяцев [4].

Процессы жизнедеятельности в клетках и тканях организма, связанные с синтезом и разложением веществ, с выработкой энергии, характеризуются биоэлектрофизикохимическими явлениями. В результате образуются биопотенциалы, протекают биотоки, что приводит к созданию электрических полей, придающих биоструктурам электретное состояние. Благодаря этому состоянию удается создавать направленный характер их взаимодействия с биосовместимыми медицинскими материалами и изделиями. Для осуществления таких целей изделиям из диэлектрических материалов сообщается электретное состояние с определенными свойствами, чем достигается заданный характер взаимодействия изделий и биоструктур.

Электризация биосовместимых диэлектриков является малоизученным научно-производственным направлением в создании современных биоактивных материалов, обладающих комплексом новых электрических свойств. К числу таких материалов относятся различные электретные диэлектрики, успешно применяемые во многих направлениях медицины (рис. 1).

Рис. 1. Применение электретов в медицине

Гемосовместимые диэлектрические материалы необходимы для изготовления протезов сосудов, клапанов сердца, оксигенаторов в конструкции аппаратов искусственного кровообращения, гемодиализаторов в составе аппаратов искусственной почки, а также для кровепроводящих систем. При контактировании потоков крови со стенками подобных изделий возникает опасность свертывания крови, образования сгустков и тромба, связанная со способностью тромбоцитов к адсорбции и коагуляции на стенках изделий. При создании электретных гемосовместимых материалов учитывается наличие собственного отрицательного заряда тромбоцитов. В этих условиях отрицательный гомозаряд стенок протезов, изготовленных из биосовместимых органических полимеров, например, политетрафторэтилена, обеспечивает придание им высокой тромборезистентности [2, 5].

Мембранные материалы применяются в биомедицинской технике при создании средств разделения и фильтрации жидких биосред. Они характеризуются односторонней проницаемостью по отношению к диффузии определенных ионов либо молекул веществ, содержащихся в газообразных и жидких биологических средах. Применение мембран связано с разделением компонентов при исследованиях крови, при функционировании аппаратов искусственного кровообращения, искусственной вентиляции легких, искусственной почки, где к мембранам предъявляются жесткие требования, трудновыполнимые при использовании обычных полимеров. Электретные мембраны из нескольких полимерных компонентов могут иметь различную поляризацию и проницаемость в зависимости от их состава, молекулярной массы поляризуемых компонентов, напряженности поля, температуры и продолжительности поляризации. Перспективной областью использования электретных полимерных мембран с регулируемой проницаемостью является изготовление растворимых в организме оболочек лекарственных препаратов [2, 3].

Эндопротезы, изготовляемые из органических и неорганических полимеров, широко применяются в травматологии и ортопедии, выполняя функции искусственных суставов. При этом материалы деталей эндопротезов должны не только создавать благоприятное протекание процессов их приживления к костным тканям, но и обеспечивать заданное функциональное взаимодействие деталей между собой с оптимальными условиями трения и изнашивания. Исследование явлений термостимулированной деполяризации (разряжения) костных тканей подопытных животных показывает, что плотность заряда кости, составляющая величину порядка 10^-8 Кл/см², сопоставима с уровнем поляризации многих высококачественных электретов. При этом электретное состояние костной ткани, в значительной мере связанное с электретным поведением коллагеновых волокон, обусловливает стимулирование остеогенеза и сокращение сроков приживления эндопротезов [2].

Костные имплантаты, устанавливаемые в различные сегменты челюстно-лицевой области и опорно-двигательного аппарата, изготовляются с применением биоинертного металла для несущей основы и нанесением покрытия из биоактивной керамики. Взаимодействие покрытия с раневой поверхностью кости требует протекания процессов приживления имплантата с его биоинтеграцией без воспалительных явлений и опасности отторжения. Создание для этих целей электретного состояния биоактивного диэлектрического покрытия значительно ускоряет процессы интеграции, минимизируя опасность образования фиброзной капсулы, воспаления и отторжения [5].

Шовные, перевязочные и клеевые материалы на полимерной основе, получившие электретные свойства, приобретают повышенную тромборезистентность и способность к стимулированию регенерации тканей без образования соединительнотканного рубца.

Для электризации медицинских имплантатов и других биотехнических изделий могут применяться методы как механических, так и физических воздействий, обусловленных способами создания поляризованного состояния и механизмами поляризующих процессов.

Способы электризации биоматериалов и покрытий

Наибольший практический интерес представляет электризация костных стоматологических и ортопедических имплантатов, имеющих комбинированную конструкцию, включающую металлическую биоинертную основу и диэлектрическое биоактивное покрытие. В этих условиях электретное состояние может возникнуть лишь в слое покрытия толщиной 20-200 мкм, поэтому заряд будет иметь небольшую величину, в отличие от заряда целого диэлектрического изделия, и сохраняться в материале в течение нескольких недель. Именно в этот наиболее опасный послеоперационный период слабое электрическое поле, генерируемое электретным покрытием, воздействует на окружающую имплантат биосреду, способствует исключению тромбообразования в зоне контакта «имплантат – биоткань» и стимулированию биоэлектрофизикохимических реакций процесса интеграции.

Электретное состояние диэлектрических материалов может создаваться с использованием их внутренней, а также внешней релаксационной поляризации, для чего применяются такие механические способы, как механо- и трибоэлектризация, а также физические способы, включающие термоэлектризацию, фотоэлектризацию, радиоэлектризацию, короноэлектризацию [2].

Механические способы предусматривают использование процессов микропластических деформаций и трения, что является довольно трудоемким и в то же время приводит к изменению профиля обрабатываемой поверхности, снижению ее морфологических качеств. Кроме этого, применение данных способов для электризации имплантатов сложной формы практически исключается из-за невозможности обеспечения механического контакта на всей функциональной поверхности изделий. По указанным причинам механо- и трибоэлектризация не находит широкого применения при создании электретных биоматериалов.

Физические способы электризации характеризуются более рациональными бесконтактными воздействиями на биодиэлектрик. Данные неразрушающие способы позволяют формировать отрицательный электрический заряд в микродефектах структуры диэлектрика и длительное время сохранять внешнее электрическое поле изделия. Величина заряда в этом случае определяется степенью дефектности материала и параметрами поляризующих энергетических потоков, а его сохранность – условиями воздействия внешних факторов.

При разработке биосовместимых электретов необходимо учитывать, что наиболее часто используемые биокерамические имплантационные материалы и покрытия не обладают дипольной структурой, поэтому их электризация может осуществляться только путем внешней поляризации за счет накопления зарядов в «ловушках» – структурных дефектах и микронесплошностях.

Внешняя физическая поляризация включает процессы термостимулированной поляризации в сильном электрическом поле, фотополяризацию, радиационную поляризацию путем b-облучения, поляризацию в условиях коронного разряда.

Термостимулированная поляризация диэлектрических биоматериалов производится путем воздействия на них электрического поля при высокотемпературном нагреве изделия. При этом сначала материал нагревается до необходимой температуры, затем помещается в поле, выдерживается в нем в течение некоторого времени, необходимого для релаксационной поляризации, после чего температура медленно понижается до нормальных значений. Полученные таким образом термоэлектреты в зависимости от величины напряженности поля поляризации приобретают слабые гетерозаряды либо гомозаряды поверхностного характера, которые генерируют электрическое поля в течение непродолжительного периода.

Фотополяризация осуществляется при воздействии на диэлектрик световых потоков (например, ультрафиолетового света). Здесь диэлектрик помещается в сильное электрическое поле, освещается в течение нескольких минут, после чего источники напряжения и света отключаются. Заряженное состояние фотоэлектретов характеризуется лишь гетерозарядами, что значительно ограничивает возможность их применения в имплантологии. К тому же фотополяризационному эффекту подвергаются только фотопроводящие диэлектрические материалы.

Применение вышеуказанных способов внешней поляризации в создании качеств биоактивности и тромборезистентных свойств медико-техни-ческих изделий типа костных имплантатов обусловлено получением невысоких показателей электретного состояния их материалов, связанного с низкой концентрацией зарядов и коротким периодом существования квазистатического поля. Кроме того, из-за сложности физико-технических условий формирования отрицательного гомозаряда, а также фотонепрозрачности материалов и покрытий имплантатов применение к ним термо- и фотополяризации оказывается затруднительным либо невозможным.

Для получения объемного гомополярного отрицательного заряда повышенного значения и увеличенной стабильности целесообразно использовать способы радиационной поляризации диэлектрических биоматериалов и покрытий путем b-облучения, а также поляризацию в условиях коронного разряда.

Радиационная поляризация путем b-облучения заключается в бомбардировке диэлектрика потоком электронов при воздействии поляризующего поля высокой напряженности. В отличие от термостимулированной поляризации, данный способ не требует нагревания материала. Здесь возникновение электретного состояния диэлектрика обусловлено проникновением электронов вглубь его структуры и захватом зарядов «электронными ловушками». Для таких электретов и механизма электризации характерны объемная поляризация и большой по величине отрицательный гомополярный заряд.

При b-облучении электретное состояние материала покрытия имплантата возникает за счет воздействия на него потока быстрых электронов, причем способ реализуется как при действии электрического поля, так и в его отсутствие.

При действии электрического поля имплантат с биопокрытием размещается между двумя тонкими электродами, так что длина свободного пробега электронов превышает толщину покрытия, и электроны b-облучения могут проникать насквозь (рис. 2). Электрическое поле, воздействующее на покрытие, имеет напряженность порядка 20 кВ/см, что вызывает направленное смещение свободных заряженных частиц и их закрепление в структурных «ловушках». Электронный поток с энергией около 10 МэВ формируется в ускорителе и выходит из его окна, где на расстоянии 0,1…0,3 мм располагается верхний электрод системы, имеющий вид сетки. В результате воздействия пронизывающих покрытие электронов на его поляризованную структуру в течение нескольких минут происходит усиление направленного смещения заряженных частиц и возрастание величины отрицательного гомополярного заряда покрытия. За счет этого материал покрытия приобретает заданное электретное состояние со способностью генерации собственного слабого электрического поля, период действия которого определяется продолжительностью существования гомополярного заряда.

Без применения электрического поля радиационная электризация осуществляется при размещении имплантата с покрытием на электроде в вакуумной камере ускорителя, где создается электронный поток с энергией 2,5 МэВ (рис. 3).

Воздействие потока заключается в проникновении электронов на глубину до 0,4 мм, их закреплении в «ловушках» и формировании отрицательного заряда во внешнем слое покрытия с образованием положительного заряда на его внутренней приграничной поверхности.

В результате b-облучения биопокрытие костных имплантатов приобретает гомополярный отрицательный заряд повышенной стабильности с продолжительностью существования от нескольких недель до нескольких месяцев. Величина плотности заряда составляет примерно 10^-8 Кл/см², что близко соответствует плотности естественного заряда костной ткани. В этих условиях происходит стимулирование процессов остеогенеза, ускорение биоинтеграции электретного имплантата и его приживления в кости. Последующее функционирование имплантата протекает с предотвращением возможности образования фиброзной прослойки, опасности расшатывания имплантата, воспаления окружающих тканей и отторжения.

Рис. 2. Радиоэлектризация с воздействием электрического поля: 1, 3 – покрытие, 2 – металлическая основа имплантата, 4 – сетчатый электрод, 5 – выходное окно ускорителя

Рис. 3. Радиоэлектризация без воздействия электрического поля: 1, 3 – покрытие, 2 – металлическая основа имплантата

Несмотря на высокие показатели создаваемого электретного состояния биопокрытий применение радиополяризации для изготовления костных и других видов имплантатов связано со значительными технологическими трудностями, обусловленными сложностью и дороговизной специализированного оборудования.

Короноэлектризация диэлектрических материалов по сравнению с вышеуказанными способами является технологически более простой и эффективной. Ее суть состоит в создании коронного разряда на поверхности покрытия с помощью поляризующих электродов в виде тонких игл либо струн, расположенных вблизи коронируемой поверхности. Приложенное к электродам повышенное напряжение создает за счет малой площади их поверхности большую напряженность электрического поля с высокой его неоднородностью, чем вызывается ионизация и пробой воздушного промежутка при низких значениях тока. Возникающий коронный разряд между самими поляризующими электродами и поверхностью покрытия формирует поток ионов и лавину электронов, направленную к покрытию и инжектирующую электроны в его поверхностный слой, при соединении покрытия с массой через металлический имплантат (рис. 4).

В результате коронирования диэлектрического покрытия образуется гомополярный отрицательный заряд, формирующий стабильное электретное состояние наружных слоев материала. Получение короноэлектретов характеризуется поверхностной концентрацией зарядов, позволяющей заряжать тонкие пленки и покрытия медицинских имплантационных изделий.

Наиболее перспективным является применение коронирования для электризации оксидных биопокрытий небольшой толщины на имплантатах малого габарита, к которым относятся, например, стоматологические костные конструкции, ортопедические остеофиксаторы и эндопротезы, искусственные клапаны сердца.

Рис. 4. Схема процесса короноэлектризации биопокрытия костных имплантатов:

1, 3 – покрытие; 2 – металлическая основа имплантата; 4 – коронные разряды; 5 – коронирующие иглы

Электризация имплантатов, изготовленных целиком из диэлектрического биоматериала (клапаны сердца, кровеносные сосуды и др.), позволяет создать электретное состояние с повышенной величиной отрицательного гомозаряда и стабильностью генерируемого электрического поля, сохраняющихся весьма продолжительное время. В результате такого длительного благоприятного воздействия электрического поля на окружающие биоткани может быть достигнута максимальная эффективность функционирования имплантата, исключающая вероятность возникновения воспалительных процессов в тканях и опасность его отторжения.

Несмотря на высокие показатели антитромбогенных биомедицинских свойств и качеств биоактивности, придаваемых диэлектрическим имплантационным материалам путем электризации, большинство способов создания поляризованного состояния является технологически очень сложным, требует разработки современных инновационных подходов и специализированного дорогостоящего физико-энергетического оборудования. Это обусловливает пониженную технико-экономическую эффективность поляризующих электрофизических процессов и сильно ограничивает расширенное применение технологии электризации в производстве медико-технических изделий имплантационного назначения. Кроме того, электретное отрицательно-гомополярное состояние биоматериалов обеспечивает только антитромбогенное действие на процессы системы кроветворения, не влияя существенным образом на деятельность патогенных микроорганизмов, активно развивающихся в раневой области после имплантирования изделий.

Комплексное антитромбогенное и антисептическое действие материалов может быть достигнуто путем введения в их химический состав микроэлементов с соответствующими биомедицинскими свойствами. Указанная совокупность свойств обеспечивается, в основном, за счет электрохимической обработки материалов в специально подобранных электролитах, имеющих в своем составе необходимые модифицирующие элементы [6].

Биоматериалы и покрытия, модифицированные микроэлементами

Система антисептических и антитромбогенных свойств имплантационных материалов может создаваться с помощью электрофизических и гальванических процессов их модификации определенными химическими элементами с природной способностью противомикробного и тромборезистентного действия. При этом для обеспечения заданного биомедицинского воздействия материала и во избежание возникновения негативных канцерогенных явлений в биоструктурах, необходимо вводить модифицирующие элементы в микроколичествах, что в наилучшей степени осуществляется за счет как анодных, так и катодных процессов электрохимической обработки.

Для дальнейшего анализа технологии модификации биоматериалов целесообразно рассмотреть биологическое действие ряда микроэлементов на процессы, происходящие в организме. Это позволит обосновать рациональный выбор применения тех или иных микроэлементов для придания высокого уровня биомедицинских свойств материалам и покрытиям имплантатов.

Биологическое действие микроэлементов

Химические элементы, содержащиеся как в биотехническом объекте, так и в биологической среде в очень малых «следовых» количествах принято называть микроэлементами.

Многие микроэлементы являются жизненно важными (эссенциальными) для организма человека, т.к. существенным образом влияют на протекание нормальных биопроцессов. При отсутствии или недостаточном количестве данных элементов в биоструктурах могут возникать различные патологические явления, обусловливающие развитие таких заболеваний организма, как ревматоидный артрит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, злокачественные новообразования кожи и многих других, а также появление грибковых, вирусных и бактериальных инфекций.

К числу данных эссенциальных микроэлементов относятся F, Br, Li, Ni, Fe, Cu, Zn, Cr, Se, Mo, I, Co, Ca и некоторые другие. Их концентрация в природной среде существенно отличается в зависимости от происхождения тех или иных растительных и животных продуктов питания.

Так, морепродукты растительного и животного происхождения содержат Ca, Cu, Ti, Li, B, Cr, Fe, I, Ni, La, Mo, K, Na, S, Cl, Zn в микро- и макроконцентрациях.

Наземные продукты, употребляемые человеком, в целом менее богаты эссенциальными микроэлементами, хотя содержание N, C, F, Mn, Al в наземных растениях почти в 10 раз больше, чем в морских. Растения, произрастающие на суше, являются основным источником такого жизненно важного элемента как Mn. Растения морской среды содержат необходимые организму человека Zr, I, Fe, Si, Ca, Li.

Представители морской фауны накапливают и концентрируют в себе большие количества Zn, Co, Cu, играющие важную роль в биологической деятельности организма. Большинство животных наземной фауны обеспечивают человека необходимым макроколичеством Р, Н, N, при этом почти не содержат Cr, V, Mn, т.е. элементы, принимающие активное участие в регуляции процессов углеводного и жирового обмена, а также толерантности к глюкозе.

Эссенциальные микроэлементы присутствуют в организме, главным образом, не в виде свободных ионов, а в состоянии, связанном с органическими соединениями, например, такими как белки, аминокислоты и некоторые другие. Микроэлементы входят в состав активных центров многих ферментов. В частности, 90% меди, присутствующей в сыворотке крови, связано с церулоплазмином (белком – переносчиком меди, обладающим антиоксидантными, противовоспалительными свойствами), а также с аминокислотами, и только несколько процентов меди содержатся в виде свободных ионов. Около 70% железа в организме человека входит в состав гемоглобина, и лишь 20-25% находится в связанном состоянии в печени, костном мозге, селезенке. Медь и железо являются составляющими и активизирующими деятельность около 30 ферментов, цинк определяет функции более 200.

Действие микроэлементов связано с ускорением или замедлением биофизикохимических процессов в организме человека, т.е. они выполняют функции катализаторов и ингибиторов этих процессов. В результате влияния микроэлементов на протекание биопроцессов повышается либо понижается концентрация отдельных белков, жиров, углеводов, многих ферментов и других необходимых для нормальной жизнедеятельности веществ. Из-за этого может замедляться или ускоряться восстановление поврежденных костных и мягких тканей, рост и развитие клеточных структур, насыщение организма кислородом, углекислым газом и т.п. Иначе говоря, действие микроэлементов вызывает различные изменения в протекании тех или иных жизненно важных биологических процессов и явлений.

Существенное влияние на деятельность организма оказывает нарушение баланса концентрации микроэлементов в биоструктурах, характеризующего активность выработки или утилизации различных органических соединений (гормонов, белков и др.). Дисбаланс содержания микроэлементов способен вызвать сильное изменение данной активности, обусловливающее нарушение нормальных обменных процессов веществ, значительное снижение скорости протекания естественных биохимических реакций в тканях и средах, ограничение функций ферментов и возникновение патологических явлений в организме. Так, при потере молекулой угольной ангидразы, отвечающей за утилизацию СО, всего одного атома цинка, а молекулой алкольдегидрогеназы одного из четырех атомов цинка, активность этих ферментов снижается в десятки раз. В первом случае плохо нейтрализуется углекислый газ, во втором – алкоголь. Недостаток железа нарушает нормальный синтез гемоглобина, а нехватка меди – синтез витамина В12, что приводит к появлению малокровия. Дефицит селена вызывает нарушение антиоксидантной активности глютатионпероксидазы, дефицит хрома – снижение толерантности ферментов к глюкозе. Кроме того, механизм токсического действия многих тяжелых металлов обусловлен их способностью вытеснять и замещать в молекулах ферментов и других биоактивных веществ нужные микроэлементы-антагонисты, что приводит к изменению свойств этих веществ и, как правило, ухудшает обменные процессы в организме.

Таким образом, микроэлементы оказывают действие не на весь организм в целом, а на функции его отдельных микробиосистем, изменяя деятельность ферментов, гормонов, белков, витаминов и прочих биоактивных веществ, обеспечивая при этом благоприятные условия поддержания здорового состояния, нормализуя процессы жизнедеятельности и адаптации к окружающей среде.

Недостаточная концентрация микроэлементов в организме приводит к серьезным изменениям многих его функций, создавая различные отклонения в обмене белков, жиров, углеводов, витаминов и выработке необходимых ферментов. Из-за этого могут происходить ослабление иммунитета, нарушение механизмов работы эндокринной и нервной систем, а также возникать онкологические заболевания, воспаление органов и биотканей, развиваться хрупкость костей опорно-двигательного аппарата. Поэтому важно поддерживать сбалансированность содержания микроэлементов в организме путем употребления в пищу продуктов питания разнообразного рациона и специальных микроэлементосодержащих препаратов.

В настоящее время микроэлементы начали широко использовать в медицине при изготовлении различных лекарственных средств преимущественно противовоспалительного и антикоагуляционного действия. Этому способствовали определенные знания механизмов биологических эффектов химических элементов и инновационные подходы фармацевтического производства. Например, многие средства, модифицированные ионами лантана, обладают антиоксидантным, противовоспалительным и антикоагуляционным действиями, стимулирующими восстановительные процессы печени, слизистой оболочки желудка, а также способствующими лечению ишемической болезни сердца [7]. Кроме того, лантансодержащие гелевые средства для лечения различных повреждений кожи значительно ускоряют эпителизацию, препятствуют инфицированию ран, создают условия для быстрого отторжения некротических тканей и заживления кожного покрова [8, 9]. Успешное использование данных средств связано с наличием в их рецептурном составе лантана, который в небольшом количестве содержится у человека в селезенке, дентине и эмали зубов. Вообще, лантаноиды необходимы для нормального функционирования организма, т.к. они способны влиять на важнейшие биологические процессы. Являясь хорошими комплексообразователями, они могут создавать соединения со многими органическими лигандами, такими как углеводы, нуклеотиды, фосфатиды, аминокислоты, оксикислоты, витамины [9]. Благоприятное действие лантаноидов на биохимические функции организма обусловлено также их способностью замещать ионы Са²⁺ в биосистемах. Влияние на многие биологические свойства лантаноидов оказывает эффект магнитных микрополей их атомов, создаваемый наличием в электронных оболочках f-электронов. За счет этого лантаноиды обладают способностью повышать фагоцитарную активность лейкоцитов крови.

Применение лантана и многих лантаноидов в современной медицине связано, в основном, с их природными антикоагулянтными свойствами и высокой тромборезистентностью. Считается, что они влияют на различные стадии процесса свертывания крови: ингибируют синтез протромбина, обладают антагонистическими свойствами в отношении тромбина, действуют как антиметаболиты ионов Са²⁺, вытесняя их из систем с одним или более белковыми факторами коагуляции [9].

Кроме антикоагулянтного действия лантан характеризуется умеренным противовоспалительным антисептическим эффектом, т.к. его ионы обладают близким сродством к фосфолипидам и стабилизируют деятельность клеточных мембран, блокируя ионные каналы клеток биоструктур.

Для необходимого направленного антисептического воздействия могут применяться медицинские препараты, модифицированные другими микроэлементами. Так, лекарственные средства, содержащие медь и серебро – эффективные элементы антисептики, обеспечивают бактерицидное действие на биоструктуры систем организма и являются широко распространенными в онкологии и урологии. Использование меди и серебра в микроколичествах позволяет в течение продолжительного времени лечения создавать направленное антимикробное действие и минимизировать опасность развития патогенных микроорганизмов. При этом повышенные концентрации этих элементов способны вызвать негативные канцерогенные явления и появление воспалительных реакций тканей.

Таким образом, исследование биологических эффектов, создаваемых эссенциальными микроэлементами и другими элементами со специальными биомедицинскими свойствами, знание механизма их лечебного воздействия открывают инновационные возможности для широкого применения многих химических элементов в медицине. Особенно перспективным представляется использование микроэлементов с антисептическими и антитромбогенными свойствами в различных направлениях имплантологии, где материалы и покрытия имплантатов и других биотехнических изделий, модифицированные микроэлементами, могут с максимальной эффективностью выполнять заданные биомедицинские функции.

Способы модификации имплантационных материалов

микроэлементами

Модифицирование поверхности имплантатов из биосовместимых материалов с целью внедрения биологически важных микроэлементов может осуществляться с помощью электрофизических процессов вакуумно-конден-сационного напыления, ионной имплантации, электроискрового катодного насыщения, лазерного воздействия, путем механохимического синтеза, а также электрохимической обработки в специальных электролитах.

Электрофизические способы модификации предусматривают, в основном, перенос модифицирующего элемента либо бомбардировку обрабатываемого изделия ионами элемента, при которых поверхность модифицирования насыщается внедренными микрочастицами и приобретает заданные функциональные свойства. Существенными недостатками, сильно ограничивающими возможность использования данных способов в производстве имплантатов, являются повышенная сложность и энергоемкость технологического оборудования, его высокая стоимость, а также низкие показатели технико-экономической эффективности процессов. Более того, для осуществления требуемой физико-энергетической обработки, необходимо варьировать многие параметры оборудования, исходное состояние модифицирующих элементов и условия воздействия на изделие.

Механохимический метод применяется для синтеза ряда апатитов с общей формулой М₁₀(RО₄)₆Х₂, в том числе для синтеза широко распространенных в производстве костных имплантатов фторапатита Ca₁₀(PO₄)₆F₂ и гидроксиапатита Ca₁₀(PO₄)₆(OН)₂ [10]. При этом, структура апатитов представляет пластичную матрицу, в которой возможен широкий ряд замещений ионами многих микроэлементов: La³⁺, Mg²⁺, P⁵⁺, V⁵⁺, S^2-, F^-, Cl^- и др. [10]. Полученная механохимическим синтезом гидроксиапатитовая керамика может иметь включенные в решетку десятые доли молей ионов Cu, Zn, К, других эссенциальных микроэлементов и использоваться при нанесении биоактивного покрытия на костные металлоимплантаты для стоматологии, травматологии, ортопедии. За счет присутствия меди в составе такого покрытия обеспечиваются его хорошие антисептические качества и повышается уровень биосовместимости.

Преимуществом данного метода является возможность модифицирования апатитовых биокерамик самыми различными микроэлементами, недостатком следует считать ограниченность его использования для синтеза других имплантационных материалов и невозможность модификации биоинтеграционных покрытий имплантатов.

Электрохимическая обработка биоматериалов с целью их модифицирования микроэлементами характеризуется наибольшей рациональностью и эффективностью из существующих способов. Она позволяет внедрять химические элементы как в уже сформированные покрытия имплантатов, так и в процессе образования покрытий, создавая высокие показатели их биомедицинских свойств.

Модифицирование имплантатов может осуществляться за счет анодных и катодных процессов, протекающих на обрабатываемой поверхности. Так, с помощью широко распространенного способа анодного микродугового оксидирования достигается формирование оксидного биопокрытия на титановых имплантатах с модифицикацией его поверхности частицами гидроксиапатита (Са и Р) для придания высокого уровня биоактивности [11]. С этой целью в электролит оксидирования, являющимся водным раствором фосфорной кислоты, добавляют порошок гидроксиапатита до предельного насыщения и образования суспензии. Через электролит пропускается импульсный ток заданной частоты и напряжения, так что в условиях протекания микродуговых разрядов формируется титанооксидное покрытие с одновременным активным модифицированием его структуры оксидами Са и Р [11]. Путем подбора компонентного состава электролита для микродугового оксидирования можно модифицировать как оксидные, так и гидроксиапатитовые покрытия имплантатов многими химическими элементами с требуемыми биомедицинскими свойствами. Например, известно анодное покрытие титановых имплантатов, содержащее в основном гидроксиапатит и дополнительно включающее модифицирующие элементы в виде оксидов Ni, Mg, Ti, Fe, Cr, V, Mg, Si в количестве, не превышающем содержание элементов этих оксидов в костной ткани [12, 13]. Указанные модифицирующие микродобавки обеспечивают сбалансированность биопокрытия и костных структур по концентрации микроэлементов, улучшают условия адаптации имплантатов к средам организма. Электрохимическое внедрение данных элементов достигается путем введения в стандартные электролиты оксидирования веществ, содержащих необходимые компоненты, а также за счет искровых процессов, протекающих на поверхности анода.

Модифицирование имплантатов микроэлементами может происходить и в отсутствие микродуговых разрядов, когда при анодировании в электролите присутствуют добавки специальных веществ, обеспечивающих включение в состав формируемых оксидных покрытий микрочастиц содержащихся элементов. Так, например, добавление в сернокислый электролит сульфата меди, способствует внедрению в титанооксидное покрытие имплантатов небольшого количества частиц оксида CuО, которые придают покрытию антисептические свойства [14]. Имеются данные о подобной модификации оксидированных имплантатов серебром для создания их повышенных показателей антисептических и противовоспалительных свойств. Однако анодная модификация характеризуется трудностью контролирования и сложностью управления процессом внедрения модифицирующих элементов в необходимых микроколичествах. Для достижения высокого качества обработки здесь требуется большая точность подбора состава электролита и концентрации модифицирующих добавок, а также выявление оптимальных многопараметрических зависимостей поверхностного образования заданных концентраций микроэлементов от условий и режимов технологического воздействия.

Другим наиболее эффективным и распространенным способом электрохимической модификации является катодное внедрение, позволяющее модифицировать поверхность любых, склонных к пассивации, металлов многими химическими элементами, в том числе и редкоземельными (лантаноидами). В результате такой модификации могут значительно повышаться показатели коррозионно-электрохимических свойств, а также ряда важных функциональных характеристик металлических поверхностей. В отличие от анодной обработки, при катодном насыщении используются специальные неводные электролиты с добавками компонентов модифицирующих веществ, элементы которых внедряются в поверхность изделия, образуя тонкий гальванический слой либо локальные участки включения микрочастиц. Последний из указанных механизмов модификационного осаждения является благоприятным для внедрения элементов в микроколичествах, поэтому, в настоящее время, рассматривается как эффективный инструмент модифицирования оксидных покрытий костных имплантатов микроэлементами с биомедицинскими свойствами. В качестве таких микроэлементов могут выступать жизненно важные Zn, Mn, Ni, Ti, Mo, Fe, Li и, оказывающие благоприятное биологическое воздействие, Cu, Ag, La. Кроме того, неводный характер электролитов, способствует внедрению указанных микроэлементов в несвязанном с кислородом состоянии, а именно, в виде включений металлических агломератов с усиленным биологическим действием и ускоренным достижением лечебного эффекта.

Предварительные исследования, проведенные Родионовым И.В., Гоц И.Ю., Поповой С.С., Серяновым Ю.В., показывают принципиальную возможность катодной модификации поверхности оксидированных имплантатов лантаном – микроэлементом, обладающим комплексным антисептическим и антитромбогенным действием [15]. Выполнение дальнейших экспериментальных исследований позволит на качественно новом инновационном уровне подойти к разработке высокоэффективных костных имплантационных систем и расширить представления о функциональных свойствах современных биоматериалов.

Таким образом, на основании рассмотрения вышеизложенных научных данных о биологическом действии электретных имплантационных материалов, а также материалов, модифицированных микроэлементами, о влиянии способов электрофизической и электрохимической обработки на создание высокого уровня биоактивности имплантатов можно заключить, что использование микроэлементов позволяет достичь наилучших показателей приживляемости имплантатов, а гальванические процессы отличаются рациональностью и эффективностью соответствующего применения.

Литература

1. Родионов И.В., Бутовский К.Г., Бейдик О.В., Сурменко Е.Л. Оксидные биопокрытия с антисептическими и антитромбогенными свойствами на чрескостных фиксаторах в аппаратах остеосинтеза // Биомедицинская радиоэлектроника. №8-9, 2008. С. 98-101.

2. Гольдаде В.А., Пинчук А.С. Электретные пластмассы: физика и материаловедение. – Минск: Наука и техника, 1987. 231 с.

3. Сесслер Г.М. Электреты / Пер. с англ. А.Ю. Гросберга. – М.: Мир. 1983.

4. www.1024.ru/medelectret/index.htm

5. Родионов И.В., Бутовский К.Г., Серянов Ю.В. Научные принципы создания и исследования биосовместимых материалов, получаемых при воздействии электрических полей и потоков // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. №3, 2006. С. 44-50.

6. Родионов И.В., Бутовский К.Г., Бейдик О.В. Формирование антисептических и антитромбогенных качеств анодно-оксидных биопокрытий остеофиксаторов за счет гальванических процессов // Вестник Саратовского государственного технического университета. №4 (28). Вып. 1, 2007. С. 81-85.

7. Рекламный проспект лекарственного средства – «Лантансодержащий цеолит – новое лекарственное средство антиульцерогенного, гепатозащитного и кардиопротекторного действия».

8. Рекламный проспект защитного геля «Биопокров».

9. Рекламный проспект препарата «ЭПЛАН».

10. Чайкина М.В., Карлов А.В., Хлусов И.А., Уваров Н.Ф., Улихин А.С. Механохимический синтез изоморфных разновидностей апатита, особенности их структуры и физико-химических свойств / Сб. 2-й Всеросс. конф. по наноматериалам «НАНО-2007». Новосибирск. С. 343-344.

11. Патент РФ № 2154463. Покрытие на имплантат из титана и его сплавов и способ его нанесения / Карлов А.В., Шахов В.П., Игнатов В.П., Верещагин В.И., Налесник О.И. Опубл. 20.08.2000.

12. Патент РФ № 4792325. Биоактивное покрытие на имплантат из титана / Карлов А.В., Верещагин В.И., Клименов В.А. 1995.

13. Патент РФ № 2194536. Способ формирования биоактивного покрытия на имплантат. Опубл. 20.12.2002.

14. Родионов И.В. Исследование биоинтеграционных и антисептических свойств анодированных титановых имплантатов / Сборник науч. статей Всеросс. конф. «Актуальные проблемы электрохимической технологии». Саратов: Изд-во Сарат. гос. техн. ун-та, 2008. С. 196-200.

15. Родионов И.В., Гоц И.Ю., Попова С.С., Серянов Ю.В. Катодное внедрение лантана в термооксидные биопокрытия стальных остеофиксаторов для создания их тромборезистентности / Сборник науч. статей Всеросс. конф. «Актуальные проблемы электрохимической технологии». Саратов: Изд-во Сарат. гос. техн. ун-та, 2008. С. 207-210.