Медицина/7. Клиническая медицина

Парахонский А.П.

Кубанский медицинский институт, Россия

Патофизиологические аспекты эндотелиальной

дисфункции

Эндотелий играет первостепенную роль в поддержании сосудистого тонуса, кровотока, равновесия систем свёртывания и фибринолиза крови. В клетках эндотелия синтезируется ряд факторов, способствующих организации гемоваскулярного гемостаза, среди которых особое место принадлежит оксиду азота (NO). Дисфункция эндотелия, развивающаяся как дисбаланс различных групп сопряжённых с эндотелием химических соединений, служит ведущей причиной формирования артериальной гипертензии, коронарной болезни, нарушений церебральной циркуляции, атеросклероза, диабета и др.

Рассмотрение патологии сердца и сосудов в концептуальной взаимосвязи молекулярно-клеточного взаимодействия является передовым направлением современной медицины, выступающим в качестве интегратора теоретического познания и клинического опыта. Информация последних лет анализирует эти представления, постулируя роль эндотелия как предиктора и маркера кардиоваскулярных нарушений. В соответствии с этими представлениями развивается концепция терапевтического воздействия на отдельные химические системы эндотелия для лечения перечисленных выше заболеваний.

Имеется множество доказательств, что патогенез гипертонической болезни, также как и сопряжённых с ней гиперинсулинемии и инсулиновой резистентности, являются следствием нарушения эндотелиальной функции. Весьма знаменательным оказывается тот факт, что ангиотензин-II, физиологически активный пептид прессорного действия, оказывается причиной нарушения функции эндотелия, и как следствие – развития васкулярной патологии различного генеза. Установлено, что ангиотензин-II является стимулятором образования свободных радикалов, которые, инактивируя синтез NO, ведут к нарушению NO-опосредованной сосудистой вазодилатации.

Оксид азота является аутокринным и паракринным медиатором, так как, будучи синтезирован в каких-либо клетках, он способен влиять на метаболические процессы, как в самих этих клетках, так и в расположенных по соседству. Как мощный эндогенный вазодилататор, он принимает участие в регуляции системного и лёгочного сосудистого сопротивления и процессах коагуляции крови. NO подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Снижение его активности вызывает вазоконстрикцию и тромбоз.

Современное представление о механизме реализации биохимического действия оксида азота достаточно обосновано для сосудистой системы. Так, в ответ на физическую и химическую стимуляцию в сосудистом эндотелии на короткий период повышается его исходное образование с помощью синтазы NO I и III типов. Увеличение синтеза NO происходит под влиянием ацетилхолина, брадикинина, 5-гидрокситриптамина, адениловых нуклеотидов. Это сопряжено с сосудорасширяющим эффектом нейротрансмиттеров, стимулирующих вход кальция в эндотелиальную клетку.

Повышение уровня внутриклеточного кальция сопровождается активацией, прежде всего, эндотелиальной формы синтазы оксида азота кальмодулин-зависимым механизмом, что ведёт к кратковременному выделению небольших количеств NO. Последний диффундирует в клетки прилежащих гладких мышц сосудов и связывается со специфическими рецепторными сайтами гема, который является составной частью молекулярной структуры растворимой цитоплазматической гуанилатциклазы.

Связывание NO индуцирует конформационное изменение, которое смещает железо из плоскости порфиринового кольца, тем самым активирует растворимую гуанилатциклазу. При этом увеличивается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в клетке-мишени, что вызывает физиологическое действие. Так, в гладкомышечных клетках цГМФ снижает уровень внутриклеточного кальция, что приводит к расслаблению клетки и вызывает вазодилятацию.

При эссенциальной и вторичной гипертонии, в первую очередь, страдает функция эндотелия резистивных артерий, снижается регулирующее влияние NO на сосудистый тонус и адгезию тромбоцитов к сосудистому эндотелию. Антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензин-II превращающего фермента (АПФ) тесно связан с функцией оксида азота. Известно, что АПФ является ключевым при образовании ангиотензина-II. Его биосинтез контролируется глюкокортикоидными рецепторами клеток сосудистого эндотелия. Естественно, что уровень ангиотензина-II также контролируется глюкокотикоид-рецепторным механизмом.

Данные свидетельствуют о положительной роли препаратов, регулирующих активность ангиотензина-II, в коррекции эндотелиальной дисфункции и васкулярной защиты. Показано, что ингибиторы АПФ предотвращают нарушения эндотелиальной функции, связанные с возрастными причинами, препятствуют нарушениям клеток эндотелия, связанным с гипоксией и реперфузией ткани. Назначение блокатора ангиотензиновых рецепторов пациентам с гипертонической болезнью, приводило к улучшению как к эндотелий-зависимой, так и к эндотелий-независимой вазодилатации.

Этот эффект сопровождался улучшением рилизинга оксида азота из эндотелия и снижением содержания пептида эндотелина-1 в крови. Ангиотензин-II активирует эндотелиальную кальмодулин-зависимую синтазу NO. Ингибиторы АПФ дозозависимо повышают содержание NO в венечных артериях и аорте.

Таким образом, эффективность терапии неоднозначна у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии и с различным уровнем исходной активности АПФ. Антигипертензивный эффект препаратов с различными механизмами действия сопряжено с коррекцией эндотелиальной функции. Независимо от исходной мишени фармакологической активности такие препараты влияют на изменение уровня артериального давления через коррекцию эндотелиальной функции, особенное выраженную для пациентов с исходно низкой активностью АПФ.