Д.м.н. Чугунова О.Л., д.м.н. Панова Л.Д., д.м.н. Фархутдинов Р.Р.

Российский государственный медицинский университет, Башкирский государственный медицинский университет, Россия

Доклиническая диагностика лекарственных поражений почек в неонатальном периоде

 

В неонатальной практике, в силу как объективных, так и субъективных причин, не всегда соблюдаются принципы рациональной антибактериальной терапии, что может привести к нежелательным побочным эффектам, в том числе и со стороны почек в связи с их функциональной незрелостью. В клинической практике токсическое влияние антибиотиков обнаруживается чаще всего в далеко зашедших случаях. Кроме того, для выявления лекарственных поражений обычно используются сложные дорогостоящие инвазивные методы, которые не всегда применимы у новорожденных. Поиск способов ранней диагностики токсического действия препаратов на почки новорожденного младенца представляет одну из важных задач перинатальной медицины. Одним из перспективных методов оценки функционального состояния почек является метод регистрации хемилюминесценции (ХЛ) мочи.

Целью данной работы явилось изучение возможности использования метода регистрации ХЛ мочи для выявления лекарственных поражений почек у новорожденных детей на стадии пограничного нефрологического состояния.             Материал и методы исследований. В соответствии с поставленной целью изучалась ХЛ мочи у 44 здоровых новорожденных детей (контрольная группа) и у 199 новорожденных с пневмонией, получавших антибиотики в отделении патологии новорожденных (основная группа). Антибиотики назначались с учетом чувствительности бактериальной флоры в среднетерапевтических дозах. Проводилось комплексное обследование детей, включающее общепринятые лабораторные методы с определением активности ферментов крови, содержания мочевины, креатинина в крови, ультразвуковое исследование почек с органометрией и допплерографией, исследование общего анализа мочи, структуропостроение мочи по Литос-системе и ХЛ мочи. Ме­то­­­­­ди­ка определения ХЛ мочи (Фархутдинов Р.Р., Лиховских В.А., 2005)  была модифицирована нами для изуче­ния состояния почек у новорожденных детей (Патент №2110799 Российской федерации). Регистрация ХЛ мочи осуществлялась в динамике - до назначения антибиотиков, во время их при­ме­нения и после окончания курса лечения. Показатели ХЛ мочи сопоставляли с данными общеклинического обследования исследуемых детей. Статистичесчкая обработка данных проводилась  в операционной среде Windows ХР с использованием лицензионной программы «STATISTICА 6.0»                     Результаты исследований. Показатели ХЛ мочи у здоровых новорожденных изучены нами впервые и в дальнейших исследованиях были использованы как нормативные для неонатального периода. У 34,2% новорожденных с пневмониями использовались полусинтетические пенициллины в сочетании с аминогликозидами, у 20,1% детей применяли цефалоспорины различных поколений, у 8,5% младенцев – только аминогликозиды и в 37,2% случаев – сочетание цефалоспоринов с аминогликозидами. 76 (38,2%) больных новорожденных получили один курс антибактериальной терапии, 48,2% младенцев – два курса и 13,6% – три курса терапии. На фоне применения антибиотиков у 55,4% детей выявлено достоверное повышение ХЛ мочи в 4,5 раза (р<0,001), причем при назначении аминогликозидов и их комбинаций – у 62,5% детей получавших лечение, цефалоспоринов – у 28,6% детей. На основании выявления отечного и мочевого синдромов, азотемии у этих пациентов была диагностирована лекарственная нефропатия. Гематурия и гипоизостенурия при нефротоксическом эффекте определялись в 8,3% случаев, умеренная протеинурия – в 30,6%, олигурия – в 5,6% наблюдений. Повышение креатинина при лекарственных нефропатиях выявлено в 5,6% наблюдений (р<0,05), незначительное увеличение уровня мочевины – в 8,3% случаев (р>0,05). Около 20% детей из группы сравнения, получавших антибиотики и имевших изменения ХЛ мочи, традиционные методы исследования не выявляли нарушения функционального состояния почек, что подтверждало данные исследователей о малой диагностической информативности выявления мочевого синдрома и азотемии в диагностике нефропатий в неонатальном периоде. Повышенение интенсивности ХЛ мочи в наших наблюдениях предшествовало увеличению клиренса креатинина, мочевины, появлению мочевого и отечного синдромов. Оценка ХЛ мочи у детей, получающих антибиотики, позволяла выявить лекарственные нефропатии на ранних стадиях развития. Анализ хемилюминограмм детей с лекарственной нефропатией, получавших различные виды антибиотиков, установил, что при применении аминогликозидов и их комбинаций с другими антибиотиками интенсивность све­чения мочи была в 2 раза выше, чем при использовании цефалоспоринов (р<0,05). Нетромицин вызывал наименьшее изменение ХЛ мочи по отношению к гентамицину (р<0,05). Использование лазикса в комплексной терапии младенцев вызывало достоверное повышение светосуммы свечения мочи в 3 раза по сравнению с детьми, которым гентамицин назначался без лазикса. Полученные результаты подтверждают данные литературы об усилении нефротоксического эффекта аминогликозидов при сочетании с лазиксом. Установлено, что в течение первой недели после отмены антибиотиков свечение мочи оставалось повышенным у 50% детей, причем 73,6% из них составляли младенцы, получавшие аминогликозиды и их сочетания с другими антибиотиками. При детальном анализе выявлено, что в течение 7 дней после отмены цефалоспоринов показатели хемилюминограммы нормализовались у 46,2% детей, а аминогликозидов и его комбинаций – только у 38,6% младенцев. Кроме того, если у всех новорожденных, получавших цефалоспорины, в течение месяца отмечалась нормализация свечения мочи, то при применении аминогликозидов даже через 1 месяц у 6% детей интенсивность ХЛ оставалась повышеной. Полученные результаты свидетельствовали о различии нефротоксичности антибиотиков разных групп.

Не только антибактериальные препараты способны провоцировать развитие лекарственных нефропатий. Нельзя игнорировать и тот факт, что в связи со значительного увеличения числа лекарственных препаратов нарастает вынужденная «агрессия» в медицине, которая выражается полипрогмазией. Больным новорожденным, особенно находящимся в критическом состоянии, нередко одновременно назначают несколько лекарственных средств. Они могут взаимодействовать между собой, оказывая токсическое действие, вызывая иммунопатологические реакции с повреждением почек. Установлено, что дети с нефропатиями достоверно чаще получали свежезамороженную плазму, эритроцитарную массу и альбумин (χ2=4,17; р=0,041; χ2=7,24; р=0,008 и χ2=11,11; р=0,0017 соответственно). Чувствительность регистрации ХЛ мочи в диагностике лекарственных нефропатий составила 87,5%, специфичность 94,1%, точность 83,6%.

Выводы. Повышение интенсивности свечения мочи у новорожденных, получающих антибиотики, позволяет диагностировать лекарственное поражение почек на стадии пограничного нефрологического состояния. Метод регистрации ХЛ мочи является информативным, неинвазивным, доступным экспресс-методом оценки функционального состояния почек у новорожденных и может быть рекомендован для широкого применения в неонатологической практике  с целью контроля безопасности применения анти­би­оти­ков.

                                                 Литература

1.                      Игнатова, М.С. Диагностика и лечение нефропатий у детей / М.С. Игнатова, Н.А.Коровина. – М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2007. – 332 с.

2.                      Лукьянова, Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных / Е.М. Лукьянова // Педиатрическая фармакология. – 2003. – Т. 1, № 4. – С. 33 – 41.

3.                      Панова, Л.Д. Применение хемилюминесцентных методов исследования в неонатологии / Л.Д. Панова // Вестник новых медицинских технологий. – 2009. – Т. ХYI, № 1: тематический выпуск «Избранные технологии диагностики и лечения». – С. 100–103. 

4.                      Фархутдинов, Р.Р. Прибор для регистрации хемилюминесценции / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских // Методы оценки антиокислительной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: сб. тр. науч. – практич. семин. – М., 2005. –  С. 155–172.

5.                      Чугунова О.Л. Поражение органов мочевой системы в перинатальном и неонатальном периоде (новые технологии в диагностике, оценке эффективности лечения и прогнозе): Автореферат дис. … докт. мед. наук.- М., 2001. - 57 с.

6.                      Bio- and chemiluminescence in bioanaiysis / A. Roda,  P. Pasini, M. Guardigli [et al.] II Fresemus J. Anal. Chem.  -  2000.  -  Vol.  366,  №  6 - 7.  -  P.  752  -  759.

7.                      Elliot, C. Gentamicin effects on urinary electrolyte excretion in healthy subjects / C. Elliot, N. Newman, A. Madan // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. –Vol. 67. – Р. 16 – 21

8.                      Fanos, V. Antibacterial-induced nephrotoxicity in the newborn / V. Fanos, L. Cataldi // Grag. Saf. – 1999. – Vol. 20. – Р. 245- 267.   

9.                      Fanos, V. Drag misadventuring in neonatal nephrology / V. Fanos, L. Cataldi // Pediatr. Med. Сhir. - 2002. - Vol. 24, № 2. – Р. 150 - 156.

10.                   Guignard, J.P. Neonatal nephrology / J.P. Guignard // Pediatric nephrology. - Lippicott Williams&Wilkins, 1999. – Р. 1-21.