Р.О. Щербина, Є.С. Пругло, С.М. Куліш, О.І. Панасенко, Е.Г. Книш

Запорізький державний медичний університет

Синтез та протимікробна активність похідних 2-(4-R₁-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду

Стрімке зростання кількості захворювань, викликаних патогенною мікрофлорою, посилення резистентності мікроорганізмів до існуючих лікарських засобів вимагає від фармацевтичної науки пошуку нових протимікробних засобів. Відомо, що 3-тіо-1,2,4-триазоли з успіхом застосовуються як інсектициди, протимікробні, протигрибкові засоби. Тому, займаючись синтезом та скринінгом біологічної дії в ряду похідних 1,2,4-тріазолу ми вважали за доцільне отримати та дослідити протимікробну активність 2-(4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)етанолів і 3-(2-хлоретилтіо)-4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазолів та встановити залежність між досліджуваною біологічною активністю і особливостями хімічної будови сполук.

Для досягнення поставленої мети нами були вивчені реакції відновлення синтезованих 2-(4-R₁-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів (де, R₁ –H, метил, феніл, R – метил, феніл) до відповідних спиртів. Реакції відновлення проводилися нами надлишком натрій борогідриду в метиловому спирті. Отримані 2-(4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)етаноли екстрагували хлороформом та випаровували розчинник. 3-(2-Хлоретилтіо)-4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазоли були отримані внаслідок кип’ятіння вищевказаних спиртів в надлишку хлористого тіонілу. Для подальших досліджень отримані сполуки очищали перекристалізацією, визначали температуру плавлення, а їх індивідуальність встановлювали за допомогою тонкошарової хроматографії.

Будову всіх синтезованих нами сполук підтверджено комплексним використанням елементного аналізу, ІЧ-спектроскопії та ПМР-спектрометрії.

Температуру плавлення отриманих речовин визначили капілярним способом за ДФУ на приладі ПТП (М). ІЧ-спектри синтезованих сполук визначали у таблетках калій броміду (концентрація речовини ~1%) на спектрофотометрі Specord M-80 в області 4000-500 см^-1 (умови сканування: щільова програма 3.0, постійна часу – τ=3 с, час сканування 33 хв.). Таблетки готувалися спільним розтиранням 200 мг калій броміду і 2 мг досліджуваної сполуки, з наступним пресуванням. ПМР-спектри сполук знімали на спектрофотометрі ядерного магнітного резонансу “Varian VXR-300”, розчинник DMSO-D₆, внутрішній стандарт – тетраметилсилан. Елементний аналіз сполук проводили на приладі Elementar Vario L cube.

Вивчення антимікробної та протигрибкової активності проводилось у бактеріологічній лабораторії Запорізької обласної клінічної лікарні диско-дифузійним методом (ДДМ) на середовищі Мюллера-Хінтона на наступних штамах мікроорганізмів: грампозитивні коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. Faecalis ATCC 29212), грамнегативні палички (Pseudomonas aeruginosa АТCC 27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаеробні грамнегативні палички (Klebsiella pneumonia) та гриби (Candida albicans ATCC 885653). При визначенні чутливості використовують стандартний інокулюм, що відповідає 0,5 за стандартом МакФарланда, тобто містить приблизно 1,5∙10⁸ КУО/куб.см. Стандартний інокулюм наносять піпеткою на поверхню чашки Петрі з поживним середовищем в об’ємі 1-2 куб. см., рівномірно розподіляють по поверхні похитуванням, надлишок інокулюма видаляють піпеткою.

На поверхню агару наносять стандартні стерилізовані паперові диски (6 мм діаметром), які було імпрегновано розчином синтезованих сполук у ДМСО (100 мкг/диск). Тривалість інкубації чашок з бактеріями – 24 год. при температурі 35^оС, з грибами – 48-72 год. при 28-30^оС. Діаметр зон затримки росту виміряють з точністю до 1 мм. Диск тільки з ДМСО не викликав інгібування росту зазначених мікроорганізмів.

Інтерпретація результатів досліджень показує, що вивчаємі похідні 2-(4-R₁-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів здатні пригнічувати ріст вище вказаних мікроорганізмів, проте аналізуючи отримані дані складно встановити чітку закономірність залежності сили протимікробної дії від структури синтезованих сполук. Тому, для встановлення більш чітких меж вище вказаної закономірності, пошук біологічно активних сполук в ряду похідних 2-(4-R₁-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів буде продовжуватися.