Химия и химические технологии/4. химико-фармацевтическое производство

Шутов Р.В, Куклина Е.В., Ивин Б.А

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия, Россия

Исследование синтеза и биологической активности новых производных конденсированных пирано[3,2-c]хроменов

Ранее нами было изучено взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов с салициловыми альдегидами [1], в результате чего образуются производные кумарин-3-карбоксамида. Не меньший интерес представляют 3-формилхромоны, в которых при насыщении двойной связи C²=C³ происходит образование b-формилкетонной группировки, благодаря чему они также находят применение в синтезе гетероциклов. В то же время большинство соединений с активной метиленовой группой образуют с формилхромоном гетерилметиленовые производные [2]. Так как для производных 1,3-тиазина подобных исследований не проводилось, мы изучили их реакцию с 3-формилхромонами.

Установлено, что 2-фенил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-оны (I) реагируют с замещенными 3-формилхромонами (II а-е) в присутствии пиридина или в полярных апротонных растворителях (ДМСО, ДМФА), образуя смесь N-тиобензоил-5-гидрокси-2H,5H-пирано-[3,2-с]хромен-2-он-3-карбоксамидов (X а-д) и 2-фенил-5-(хромен-3-ил)-6,7-дигидро-4H,5H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионов (VI а, б) с суммарным выходом 50–70% (схема 1). Прослеживается совершенно определенная взаимосвязь между соотношением продуктов (VI) и (X) и заместителем в бензольном кольце хромона: если в случае акцепторных заместителей (Cl, Br, NO₂) были обнаружены только пиранохромены (X) с выходом 60-70%, то в случае сильного донора (OCH₃) были выделены только пиранотиазины (VI) с выходом около 50%. В случае незамещенных и 6-метилхромона была получена смесь соединений (VI) и (X) в соотношении около 1:1 (по ПМР).

Схема 1

II, R = MeO(а), Me(б), H(в), Cl(г), Br(д), NO₂(е); VI, R = MeO(а), Me(б); X, R = Me(а), H(б), Cl(в), Br(г), NO₂(д).

Происхождение обоих типов продуктов понятно из схемы 1. Первой стадией реакции является образование гетерилтиазинилкарбинола (III), который далее дегидратируется в 5-гетерилметилентиазин (IV). Именно на этой стадии происходит ветвление процесса: интермедиат (IV) может присоединять вторую молекулу тиазина с образованием в конечном итоге пиранотиазинов (VI), с другой стороны может происходить сопряженное присоединение воды к связи C²=C³ хромона. В последнем случае 4-оксогруппа интермедиата (VII) может легко енолизироваться, стабилизируясь за счет эффективного сопряжения с тиазиновым кольцом, и расщеплять тиазиновый цикл с образованием пиранохроменов (X). Очевидно, что роль заместителей осуществляется через влияние на энергетические характеристики этих двух направлений процесса.

Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР ¹H и ¹³C, ИК, УФ и масс-спектров. В масс-спектрах соединений (X а-д) присутствует мало интенсивный (I_отн.=4-7%) пик молекулярного иона, что характерно для соединений содержащих спиртовую или полуацетальную группу. Присутствуют также характерные для спиртов пики дочерних ионов [M–H^.]⁺; [M–OH^.]⁺ с интенсивностью 10-15%. Наиболее интенсивными являются пики фрагментов, образующихся в результате расщепления молекулы [M–CO₂]^+.; [M–CO₂–ArCNH-S]^.; [M–CO₂–ArCS–HNCO]^..

Наиболее характеристичными сигналами в спектрах ЯМР ¹H соединений (XI а-з) являются синглеты групп NH (12.5–12.9 м.д.) и C⁴H (8.6–8.9 м.д.), дуб-леты C⁵H (7.1-7.3 м.д. J=6 Гц) и C⁵OH (6.5-6.6 м.д. J=6 Гц), кроме того, присут-ствуют сигналы протонов бензольных колец хромена и тиобензоильного фраг-мента (6.6–8.2 м.д.) с соотношением интегральных интенсивностей 1:1. В спек-трах ЯМР ¹³С (табл. 4.8) характеристичными являются сигналы атомов углеро-да карбонильной и тиокарбонильной групп (159–161 и 198–202 м.д.), пираново-го цикла: C² (160–162 м.д.), C³ (110–115 м.д.), C⁵ (91–98 м.д.), C⁴ (147–149 м.д.), а также бензольных колец хромена и бензоильного фрагмента (112–158 м.д.).

В ИК спектрах кристаллических образцов соединений (XI а-з) наблюдаются полосы валентных колебаний связи O-H (~3400 см-1), связей C=O (1670–1690 см^-1, «амид I»; и 1720–1740, O=C–O), а также полосы «амид II» (1535–1560 см^-1) и C–O (1170-1190 см^-1). В УФ спектрах (ацетонитрил) присутствуют 2-3 максимума поглощения (210 нм, 280-300 нм и 400-450 нм).

Синтезированные соединения малотоксичны, LD₅₀ (метод Миллера-Тейнтера) составляет 2250 и 2450 мг/кг для соединений (X г и III д, соответственно). Вещества проявляют умеренную противосудорожную активность.

Литература:

1. Шутов Р.В., Калужских А.Н., Москвин А.В., Ивин Б.А // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 5. С. 850-857.

2. Gašparová R., Lácová M. // Molecules. 2005. Vol. 10. P. 937-960.