С.М. Куліш, Н.А. Постол, А.С. Гоцуля

Запорізький державний медичний університет

Синтез та біологічна активність похідних 5-(піридин-2-іл)-4-R-1,2,4-триазол-3-тіонів

Сучасний етап науково-технічного прогресу фармацевтичної науки пов’язаний з розвитком цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук та створенню на їх основі нових високоефективних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами. При цьому важливу роль відіграє встановлення закономірностей між будовою речовин і їх фармакологічною активністю.

Інтенсивний пошук біологічно активних речовин проводиться в ряді 1,2,4-тріазолу.

Ядро 1,2,4-тріазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів з протигрибковою (флуконазол, ітраконазол), антидепресивною (тразодон, альпразолам), гепатопротекторною, ранозагоюючою та противірусною (тіотріазолін) активністю. Особливу зацікавленність викликають похідні 1,2,4-тріазолу, що містять як замісник 2-піридиновий цикл. Ядро 2-піридину також є структурним фрагментом лікарських засобів з антигельмінтною (декелмін), антиалергічною (аллергіл), діуретичною (езідрон), анестезуючою (карокаїн), послаблюючою (бісакодил) дією. Поєднання в одній молекулі структурних фрагментів 1,2,4-тріазолу та 2-піридину може призвести до появи речовин із високою фармакологічною активністю.

Виходячи з цього, пошук біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів, що містять 2-піридиновий замісник, є актуальним та має теоретичну і практичну значимість.

Для проведення експерименту нами був синтезований 5-(піридин-2-іл)-4-Н-1,2,4-триазол-3-тіон та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіон. Ці сполуки були отримані циклізацією у лужному водному розчині відповідних 2-(2-піридил)-1-гідразинокарбтіоаміду або 2-(2-піридин)-N-феніл-1-гідразинокарбтіоаміду за методикою, наведеною в літературі.

Вихідні сполуки являють собою кристалічні речовини білого кольору, важкорозчинні у воді, розчинні в лугах, кислотах та органічних розчинниках. Для аналізу тіони були очищені перекристалізацією із ізопропанолу.

Для вирішення питання про напрям алкілування вищезгаданих тіонів нами проведено квантово-хімічні розрахунки 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону за методом Хюкеля.

З отриманих теоретичних розрахунків можна припустити, що алкілування тіонів повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних

Алкілування 5-(піридин-2-іл)-4-Н-1,2,4-триазол-3-тіону було проведено з етилом йодистим, пропілом йодистим, ізопропілом йодистим, амілом бромістим, гептилом йодистим, октилом бромістим, нонілом йодистим та децилом хлористим.

Алкілування 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіону було проведено з пропілом йодистим, октилом бромістим, нонілом йодистим, децилом хлористим та циклогексаном хлористим.

Арилювання та гетерилювання вихідних тіонів було проведено з 2,4-динітрохлорбензолом та з 2-хлорпіридином.

Після проведення алкілування, арилювання та гетерилювання сполук отримані наступні речовини 3-(алкілтіо)-5-(піридин-2-іл)-4-R-1,2,4-триазоли, 3-(2,4-динітрофенілтіо)-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-триазол, 3-(2-піридилтіо)-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-триазол.

Отримані сполуки являють собою кристалічні речовини білого або жовтого кольору, важкорозчинні у воді, розчинні в органічних розчинниках. Для аналізу сполуки перекристалізовано із суміші етанол – вода 5:1 або диметілформамід – вода 1:1.

Будова синтезованих речовин підтверджена за допомогою сучасних фізико-хімічних методів: елементного аналізу УФ- та ІЧ – спектроскопії, ПМР-спектрометрії, а їх індивідуальність за допомогою тонкошарової хроматографії.

Більшість синтезованих нами речовин було піддано біологічним дослідженням з метою пошуку біологічно активних сполук та встановлення закономірності «будова – дія».

Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, протизапальну та інші види активності.

Встановлено, що вказані сполуки проявляють помірну протимікробну активність але не перевищують еталони порівняння (фурацилін та етакридину лактат).