Н.А.Постол, С.Н. Кулиш, А.С. Гоцуля

Запорожский государственный медицинский университет

Изучение влияния производных ксантина на деятельность сердечно-сосудистой системы

Одной из актуальных проблем современной фармацевтической науки является создание новых, высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов. Особый интерес представляют биологически активные вещества, оказывающие влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы.

Последние годы ознаменовались созданием новых лекарственных средств среди производных пурина. Известно, что производные пурина играют важную роль в обмене веществ: пуриновые нуклеотиды оказывают влияние на клеточные мембраны и могут участвовать в физиологических регуляторных процессах.

Наличие производных пурина в организме, их участие в обменных процессах и низкая токсичность обуславливает выявление эффективных лекарственных средств в данном ряду соединений. Целенаправленный синтез биологичски активных соединений на основе известных природных пуринов и ксантинов привел к созданию современных эффективных малотоксичных препаратов, обладающих противоопухолевым, бронхолитическим, иммунодепрессивным действием, а также диуритических, гипотензивных и сердечно-сосудистых средств, успешно применяемых в медицинской практике до настоящего времени.

Особый интерес в этом плане представляют производные теофиллина. Для поиска биологически активных веществ в ряду производных теофиллина ценным свойством является то, что введение заместителей не меняет ксантиновую структуру в целом. Поэтому новые качества вновь синтезированных соединений чаще всего появляются на фоне разносторонней фармакологической активности, свойственной исходным соединениям. Известно, что производные ксантина оказывают выраженное влияние на функцию сердца и периферических сосудов. Кофеин вызывает умеренную брадикардию вследствие возбуждения центров блуждающих нервов. В противоположность кофеину, диметилксантины (теобромин, теофиллин, эуфиллин) не оказывают выраженного психостимулирующего действия на центральную нервную систему. Они оказались более активными по отношению к сердечно-сосудистой системе, хотя отличаются от кофеина лишь одной метильной группой в своей структуре.

Эуфиллин (1,2-этилендиамин с теофиллином) обладает выраженным гипотензивным действием, клинические наблюдения позволяют рекомендовать применение эуфиллина в клинике для лечения гипертензивного синдрома во время беременности без какого-либо риска для плода и новорожденного.

Учитывая описанные выше виды активности, в данной работе нами было изучено влияние некоторых три– и тетрапроизводных ксантина на системное артериальное давление.

Для изучения влияния были взяты соли 8-бромтеофиллинил-7-пропио-новой кислоты, а также 7,8-дизамещённные 3-метилксантина. Изучение действия исследуемых веществ на системное артериальное давление проводили в острых опытах на кошках в условиях этаминал-натриевого (50 мг/кг) наркоза. Для предупреждения свёртываемости крови внутривенно вводили гепарин из расчёта 1000 ЕД/кг массы животного. Артериальное давление регистрировали в общей сонной артерии с помощью ртутного манометра на движущейся ленте электрического кимографа. Изучаемые вещества растворяли в стерильном физиологическом растворе и вводили в бедренную вену в дозе 0,05 LD_50. Гипотензивную активность исследуемых веществ сравнивали с эуфиллином, папаверина гидрохлоридом и клофелином.

Анализ проведённых исследований показал, что среди изученных водорастворимых соединений выявлены вещества, обладающие гипотензивной активностью. При изучении солей 8-бромтеофиллинил-7-пропионовой кислоты было выявлено непродолжительное понижение артериального давления (18 мин.) на 25 мм рт. ст.( 17,9 %) при введении калиевой соли в дозе 18,6 мг/кг и на 20 мм рт.ст. (14,8%) при введении аммонийной соли 8-бромтеофиллинил-7-пропионовой кислоты в дозе 6,9 мм/кг. Наиболее активной среди изученных солей была морфолиниевая соль 8-бромтеофиллинил-7-пропионовой кислоты, которая в дозе 13,3 мг/кг вызывала снижение артериального давления на 55 мм рт.ст. (39,4%). Продолжительность действия составляла 70 минут.

Следующая группа изучаемых соединений представляла собой 7,8-дизамещённые 3-метилксантина. Соединение, содержащее в 7 положении этильный радикал, а в 8-аминогруппу в дозе 18,8 мг/кг вызвало длительное снижение артериального давления (50 минут) на 24 мм рт.ст. (17,9%). 3-метил-7-бензил-8-(2-аминометилфурил)ксантин в дозе 28,5 мг/кг оказывает аналогичный по длительности гипотензивный эффект: снижение на 35 мм рт.ст. (25,5%).

7-алкил-8-N-пиперазинпроизводные 3-метилксантина оказывают менее длительный гипотензивный эффект (35 минут). Наблюдается снижение артериального давления на 15мм рт. ст. (17,8%) при введении соединения, содержащего в 7 положении изопропильный радикал в дозе 20,3 мг/кг и соединения, содержащего в 7 положении этильный радикал в дозе 30,2мг/кг.

Исходя из полученных результатов, считаем целесообразным продолжить изучение влияния данных водорастворимых соединений на частоту сердечных сокращений и амплитуду зубца R на кардиограмме после введения препаратов.