О. І. Панасенко, А. С. Гоцуля, Н. А. Постол, С. М. Куліш

Запорізький державний медичний університет

Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот та їх солей

Хімія гетероциклічних сполук викликає значний інтерес серед науковців всього світу. Це пов’язано з наявністю ряду цінних властивостей даної групи сполук, які дозволяють використовувати їх з різним призначенням. Окремим пунктом можна виділити похідні 1,2,4-тріазолу. Відомо, що саме завдяки незначній токсичності та вираженій фармакологічній активності деяких похідних даної гетероциклічної системи багато дослідників звертають увагу на вивчення цих структур.

Враховуючи вищезазначене, нами було поставлено за мету синтезувати 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатні кислоти (де R = CH₃ або С₆Н₅) та ряд їх солей і провести дослідження на деякі види біологічної активності.

Солі 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти та 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з органічними основами (морфоліній, піперидиній, діетиламоній, моноетаноламоній, трибутиламоній, діетаноламоній, 2-(діетиламіно)етанол) синтезовані нагріванням вихідних речовин у середовищі етанолу та подальшому випаровуванні розчинника.

Калієві, натрієві та амонієві солі вихідних сполук синтезовані взаємодією відповідних кислот з розчинами калій, натрій гідроксиду та амоніаком у водному середовищі з подальшим випаровуванням розчинника. Цільові продукти кристалізували з ацетону або з суміші етанол : вода або з суміші діоксан : вода (3:1).

Отримані солі білі кристалічні сполуки, добре розчинні у воді, малорозчинні в неполярних розчинниках.

Індивідуальність одержаних солей підтверджена нами методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників (ацетон – гексан – 2 : 3, хлороформ – етилацетат – 3 : 2 та 2 : 3).

ІЧ-спектри солей 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти та 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти характеризуються наявністю смуги поглинання, характерної для солей карбонових кислот, що містять СОО^--групи в межах 1420-1300 см^-1, NH-групу у межах 3500-3300 см^-1, а також присутністю смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1470-1400 см^-1, смуги коливання С-S-груп у межах 600-520 см^-1 та C=N-груп у межах 1650-1610 см^-1.

Отримані сполуки були піддано фармакологічному скринінгу. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться у межах 440 -1800 мг/кг.

Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу нейротропну, діуретичну, протизапальну активність, а також гіпоглікемічну, гіпохолестеринемічну, антигіпоксичну та протинабрякову активності щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією.

Встановлені деякі закономірності впливу замісників за карбоксильною групою при С₃-атомі 1,2,4-тріазолового циклу, а також замісників при С₅-атомі 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

- перехід від катіонів неорганічної природи до катіонів органічної природи при карбоксильній групі 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти приводить до підвищення нейролептичної та протизапальної активності, але знижується діуретична дія;

- заміна фенільного на метильний радикал при С₅-атомі 1,2,4-тріазолового циклу викликає у більшості випадків збільшення протизапальної та діуретичної активності та зменшення нейролептичної активності;

Досліджувані солі 2-(4-R-5-R₁-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот впливають на відкладання холестерину в тканинах аорти дослідних тварин.

Для доклінічного дослідження рекомендовано трибутиламоній 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражену нейролептичну та гіполіпідемічну дію, помірний діуретичний ефект, активність, яка перевищує аміназин, низьку гостру токсичність (700 мг/кг), а також нескладний у добуванні.