УДК 616.351-006-089

* Белевцов Ю.П., * Перепадя С.В., Жуков В.И., Зайцева О.В., Книгавко В.Г., Мирошниченко Н.Н., Антюфеева О.И.

* Харьковская медицинская академия последипломного образования, Украина

Харьковский национальный медицинский университет, Украина

Витаминный профиль у больных колоректальным раком и его прогностическое значение в ранней диагностике и патогенетической терапии

Среди факторов риска возникновения колоректального рака многие авторы в том числе называют нарушение питания, недостаточность содержания витаминов, хронические воспалительные заболевания, дисбиоз желудочно-кишечного тракта и др. [1-3, 6, 9]. Однако следует указать, что влияние этих факторов на возникновение колоректального рака лишь частично находит свое подтверждение в научных исследованиях.

Обращая внимание на алиментарные факторы, способные как повышать, так и снижать риск развития онкопатологии, особое значение в формировании противоопухолевой резистентности придается витаминам. Они способны влиять на окислительно-восстановительные процессы, биоэнергетический гомеостаз, разные звенья дифференцировки, пролиферации и малигнизации нормальной клетки в злокачественную [1]. Витаминная недостаточность может быть сопряжена с развитием молекулярной патологии, нарушением белкового, углеводного, липидного, минерального и нуклеинового обмена, возникновением гемолиза эритроцитов, активацией свободнорадикальных процессов и преобладанием катаболических процессов над анаболическими синтезами [3]. Вопрос витаминной недостаточности организма больных КРР представляет большой научный интерес для обоснования патогенетических механизмов формирования КРР, разработки методов ранней диагностики и профилактики опухолевой патологии толстого кишечника.

Учитывая вышесказанное, целью работы явилось изучение состояния обмена жиро- и водорастворимых витаминов в сыворотке крови больных колоректальным раком (КРР) и его прогностическое значение для диагностики, оптимизации патогенетической терапии и качества дальнейшей жизни.

Материал и методы исследований

Изучение содержания витаминов в сыворотке крови больных колоректальным раком проводилось в первые-третьи сутки после госпитализации до утверждения предполагаемого лечения. В качестве исследуемой представлена группа больных КРР (n=87) в возрасте от 40 до 73 лет, группу сравнения представляли условно здоровые люди (n=21) аналогичного возраста и пола без выявленных серьезных патологических нарушений со стороны внутренних органов, систем и функций организма. Клинический диагноз КРР был установлен на основании клинико-лабораторных, клинико-инструментальных методов исследования, подтвержденный гистологически в Областном клиническом онкологическом центре г.Харькова. В зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса имело место следующее распределение заболеваний: рак прямой кишки (РПК) установлен у 43 человек, из них I стадия обнаружена у 6 пациентов (4 мужчины, 2 женщины) по наличию полипоза. II, III и IV стадии РПК выявлены у 8; 21 и 8 больных. При раке поперечно-ободочной кишки (РПОК) III и IV стадии опухолевого процесса установлены соответственно у 6 и 8 человек. Больных с I и II стадиями РПОК обнаружено в данных исследованиях не было. Рак слепой кишки (РСлК) установлен у 9 (III стадия) и 7 (IV стадия) пациентов. Рак сигмовидной кишки (РСигК) определен у 8 и 6 человек, соответственно III и IV стадии опухолевого процесса. При раке толстого кишечника с локализацией опухоли в слепой и сигмовидной кишке больных с I и II стадиями заболевания обнаружено не было.

Уровни содержания витаминов жирорастворимых А, Е и водорастворимых С, В₁, В₂, В₆, В₉, РР определялись в сыворотке крови общепринятыми биохимическими методами.

Статистическая обработка полученных результатов исследования выполнялась с использованием методов вариационной статистики и оценкой достоверности различий по критерию Стьюдента-Фишера.

Результаты и обсуждение

Результаты исследования содержания жирорастворимых витаминов (А. Е) в сыворотке крови больных КРР в зависимости от пола представлены в табл. 1.

Таблица 1

Содержание жирорастворимых витаминов (А и Е) в сыворотке крови больных КРР в зависимости от пола

Группа наблюдения	Показатели, пол (M±m)
	Витамин А (мкг/100 мл)		Витамин Е (мкмоль/л)
	мужчины	женщины	мужчины	женщины
Больные КРР (n=87)	22,4±6,3*	17,4±8,4*	9,2±4,4*	8,3±2,7*
Условно здоровые (n=21)	70,8±9,2	67,2±7,4	25,6±5,8	21,4±6,3

Примечание: * – различия с группой «условно здоровые» достоверные, р<0,05.

Выявлено уменьшение их уровней как у мужчин, так и женщин, в сравнении с контрольной группой наблюдения. Так, концентрация витамина А была снижена у мужчин в 3,1 раза, у женщин – в 3,9 раза; витамина Е соответственно в 9,2 и 8,3 раза. Различия в концентрациях витаминов А и Е у больных мужчин и женщин были статистически недостоверные (p>0,05).

Исследование содержания этих витаминов в сыворотке крови в зависимости от локализации рака толстого кишечника выявило уменьшение их уровней при всех формах КРР (табл. 2). Концентрации витамина А снижались соответственно в 3,0; 3,4; 2,9 и 4,3 раза при РПК, РПОК, РСлК и РСигК.

Таблица 2

Содержание жирорастворимых витаминов А и Е в сыворотке крови больных КРР в зависимости от локализации опухолевого процесса

Группа наблюдения (локализация)	Показатели, пол (M±m)
	Витамин А (мкг/100 мл)	Витамин Е (мкмоль/л)
РПК (n=43)	22,7±3,2*	7,4±3,1*
РПОК (n=14)	20,4±4,7*	8,6±2,9*
РСлК (n=16)	23,6±6,4*	9,2±4,3*
РСигК (n=14)	16,1±4,5*	10,6±4,8*
Условно здоровые (n=21)	69,4±7,8	23,7±6,5

Примечание: * – различия с группой «условно здоровые» достоверные, р<0,05.

Следует отметить, что уменьшение показателей содержания данного витамина наблюдалось в большей мере при РСигК, а в меньшей степени – при РПК и РСлК. Выявлено, что концентрации витамина Е у больных РПК, РПОК, РСлК и РСигК по сравнению с группой «условно здоровых» меньше соответственно в 3,2; 2,7; 2,6 и 2,2 раза. Но связи между концентрациями витаминов А и Е и локализацией опухоли не установлено (p>0,05).

Анализ содержания как жирорастворимых витаминов А и Е, так и водорастворимых В₁, В₂, РР, В₆, В₉, С в сыворотке крови больных КРР в зависимости от степени тяжести заболевания обнаружил существенную связь между их снижением и стадией развития опухолевого процесса. Результаты исследования представлены в табл. 3.

Таблица 3

Витаминный профиль сыворотки крови больных КРР при разных стадиях опухолевого процесса

Показатели	Условно здоровые (n=21)	Стадия развития опухоли (M±m)
		I (n=6)	II (n=8)	III (n=44)	IV (n=29)
Ретинол сыворотки крови (мкг/100 мл) Витамин А	69,8±7,3	28,4±5,9*	21,6±4,3*	16,8±3,5*	13,1±2,80*
α-токоферол сыворотки крови (мкмоль/л) Витамин Е	23,5±6,6	17,2±4,3*	14,5±3,8*	7,9±2,4*	5,3±1,70*
Аскорбиновая кислота сыворотки крови (мкмоль/л) Витамин С	57,4±4,8	51,6±4,2	34,5±2,7*	21,4±1,8*	12,3±1,60*
Тиамин цельной крови (нмоль/л) Витамин В1	45,7±3,6	38,9±4,1	23,5±1,6*	17,2±1,4*	14,5±1,30*
Рибофлавин цельной крови (нмоль/л) Витамин В2	36,4±2,8	32,7±3,6	24,8±1,9*	16,2±1,7*	10,6±1,10*
Ниацин цельной крови (мг/л) Витамин РР	4,7±0,60	3,8±0,5	2,6±0,4*	1,7±0,2*	1,2±0,13*
Пиридоксин сыворотки крови (мкг/л) Витамин В6	67,2±5,4	59,7±6,3	42,3±3,7*	34,6±2,9*	24,6±3,5*
Фолиевая кислота сыворотки крови (мг/мл) Витамин В9	13,4±1,6	8,2±1,2*	5,3±0,8*	3,4±0,6*	2,2±0,2*

Примечание: * – различия с группой «условно здоровые» достоверные, р<0,05.

Так, установлено, что концентрация ретинола снижалась у больных КРР по сравнению с группой «условно здоровые» на 59,3%; 69,05%; 75,9% и 81,2% соответственно при I, II, III и IV стадиях канцерогенеза. Уровни α-токоферола аналогичны уменьшены на 26,8%; 38,3%; 66,4% и 77,4%. Содержание исследуемых водорастворимых витаминов В₁, В₂, РР, В₆ и С при I стадии канцерогенеза достоверно не отличалось от показателей референтной группы. Обращает на себя внимание факт снижения при этом концентрации фолиевой кислоты (В₉) на 38,8%. У больных с II стадией заболевания показатели уровней аскорбиновой кислоты, тиамина, рибофлавина, ниацина, пиридоксина, фолиевой кислоты были по сравнению с «условно здоровыми» меньше, соответственно, на 40%; 48,6%; 32,0%; 47,0; 38,0%; 61,8%. При III стадии развития опухолевого процесса – на 62,7%; 62,4%;55,5%; 63,8%; 48,5%; 74,6%. Наибольшее падение уровней водорастворимых витаминов отмечалось у больных КРР при IV стадии развития канцерогенеза. Так, концентрации аскорбиновой кислоты, тиамина, рибофлавина, ниацина, пиридоксина и фолиевой кислоты снижались соответственно в 4,6; 3,1; 3,4; 3,9; 2,7 и 6,1 раза в сравнении с группой условно здоровых пациентов.

Результаты исследования свидетельствуют, что у больных КРР развивается полигиповитаминоз (А, Е, В₁, В₂, РР, В₆, В₉, С). Наблюдаемый дефицит жирорастворимых витаминов (А, Е) может быть сопряжен с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки быстро обновляемых тканей и делящихся клеток [1]. При этом у больных пациентов следует ожидать дисфункцию активного всасывания из кишечника различных жирорастворимых веществ, нарушение барьерной функции слизистых дыхательной, пищеварительной и мочеполовой системы, ингибирование как неспецифической резистентности организма к инфекциям, так и синтетической и детоксикационной функции печени, что приводит к развитию гипопротеинемии, подавлению синтеза стероидных гормонов и др. [5, 8]. Значительное снижение при КРР концентраций витаминов А и Е свидетельствует о существенном ингибировании антиоксидантной системы [1]. В связи с этим болезнь часто сопровождается мышечной дистрофией, ослаблением иммунологического надзора, снижением стабильности цитоплазматических мембран, увеличением гемолиза эритроцитов и формированием гипохромной анемии, что указывает на участие ретинола и α-токоферола в механизмах развития рака толстого кишечника. Исследования показывают, что КРР сопровождается снижением антиоксидантной защиты и повышением иммунологической недостаточности, которые способствуют прогрессированию заболевания и ускоряют метастазирование опухолей [7].

Установлено, что опухолевые клетки синтезируют значительное количество коллагеназ, которые принимают участие в разрыхлении межклеточного матрикса и способствуют их метастазированию [2, 3, 6]. Учитывая исключительно важную роль витамина С в синтезе коллагена, а именно – совместно с лизином и пролином в образовании коллагеновых мостиков в соединительной ткани, следует ожидать, что дефицит аскорбиновой кислоты будет не только снижать антиоксидантные свойства организма, но и способствовать прогрессированию данного заболевания и метастазированию опухолей толстого кишечника. Обмен тиамина, рибофлавина, ниацина тесно связан с образованием коферментных форм этих витаминов (ТДФ; ФМН⁺; ФАД⁺; НАД⁺; НАДФ⁺), которые обеспечивают активирующее влияние на окислительно-восстановительные и биоэнергетические процессы. Значительное снижение содержания данных витаминов у больных КРР указывает, в первую очередь, на ингибирование окислительно-восстановительного потенциала, биоэнергетического гомеостаза, что может быть сопряжено с преобладанием катаболических процессов над анаболическими синтезами и нарушением обмена белков, жиров и углеводов. Этим изменениям во многом может способствовать и дефицит пиридоксина, уровни которого существенно снижались в условиях IV стадии развития канцерогенеза. Из всех исследуемых водорастворимых витаминов в наибольшей мере отмечалось снижение уровней фолиевой кислоты (в 6,1 раза) в сыворотке крови больных КРР. Коферментная форма фолиевой кислоты (тетрагидрофолиевая кислота) участвует в переносе одноуглеродных фрагментов, она необходима для нормального роста организма и кроветворения, играет исключительно важную роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот [4]. Известно, что гиповитаминоз фолиевой кислоты трудно вызвать без предварительного подавления в кишечнике роста микроорганизмов, которые синтезируют ее в необходимых количествах для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Среди возможных причин такой динамики содержания всех витаминов у больных КРР могут быть: недостаточное их поступление с пищевыми нутриентами; усиление их распада в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также в метаболических процессах, связанных с опухолевым ростом; нарушение метаболической активности микрофлоры и дисбактериоз кишечника, что нами было обнаружено в предыдущих исследованиях барьерной функции желудочно-кишечного тракта у больных КРР [2]. Нормальная канцеролитическая микрофлора поддерживает иммунные реакции, стимулирует развитие и функционирование лимфоидной ткани, способствует пищеварению нутриентов, продуцирует витамины (В₁, В₂, РР, В₆, В₉ и др.), нейромедиаторы (серотонин, гистамин), некоторые ферменты, имеющие противоопухолевую активность и др. Из этого следует, что нарушение эндоэкологии ЖКТ является источником развития воспалительных процессов, индуктором синтеза провоспалительных (пробластомных) цитокинов, которые формируются под влиянием канцеростимулирующей микрофлоры (протей, стафилококки, кластридии, дрожжевые грибы и др.) [6, 7, 9]. Канцеростимулирующая микрофлора токсически влияет на нормальные ткани и вызывает в них воспалительные и дистрофические процессы. Эти изменения сопровождаются дилатацией капилляров, набуханием эндотелия, геморрагиями, нарушением секреции в клетках железистого аппарата эпителия, диффузной инфильтрации плазматическими клетками и лимфоцитами. На следующем этапе эти изменения дополняются резким набуханием слизистой оболочки, существенной инфильтрацией нейтрофилами, образованием криптальных абсцессов, кист, заполнением слизью и структурно-морфологической перестройкой [8]. Канцеростимулирующая микрофлора вызывает микроструктурные изменения, которые сходны с наблюдаемыми при действии канцерогенов. Учитывая вышесказанное, можно считать, что диагностическим и высокочувствительным показателем нарушения метаболической активности и видового сообщества микробиоценоза ЖКТ является содержание в сыворотке крови фолиевой кислоты, недостаточность наличия которой сопряжена с развитием рака толстого кишечника. Существенное снижение концентрации этого витамина при I стадии канцерогенеза свидетельствует о возможном раннем выявлении патологии еще до фазы инвазивного роста и метастазирования опухолевого процесса.

Выводы. Таким образом, результаты исследования дают основание сделать следующие выводы:

1. Колоректальный рак сопровождается глубокими нарушениями обмена жиро- и водорастворимых витаминов. Снижение содержания витаминов имело тесную связь со стадиями развития опухолевого процесса, в наибольшей мере наблюдалось их снижение при IV стадии. Так, концентрации ретинола, a-токоферола были снижены при IV стадии в 5,3 и 4,4 раза в сравнении с группой условно здоровых пациентов. Уровни водорастворимых витаминов аскорбиновой кислоты, тиамина, рибофлавина, ниацина, пиридоксина и фолиевой кислоты при этом снижались соответственно в 4,6; 3,1; 3,4; 3,9; 2,7 и 6,1 раза.

2. Полигиповитаминоз развивается у больных КРР на фоне дисбиоза ЖКТ, изменения метаболической активности и видового сообщества микрофлоры, что может быть сопряжено с нарушением синтеза тиамина, пиридоксина, ниацина, рибофлавина и фолиевой кислоты, участвующих в обеспечении организма коферментными формами витаминов. Снижение содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови можно рассматривать как прогностический показатель дисбиоза ЖКТ, раннего выявления опухолевого процесса и эффективности проводимой патогенетической терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Заридзе Д.Е. Эпидемиология и профилактика рака / Д.Е. Заридзе // Вести РАМН. – 2001. – №9. – С. 6-14.

2. Жуков В.И. Исследование профиля микробиоценоза кишечника у больных колоректальным раком / В.И. Жуков, С.В. Перепадя, О.В. Зайцева [и др.] // Проблеми екології та медицини. – 2010. Т. 14, №1-2. – С. 8-11.

3. Перепадя С.В. Прогностическое значение метаболитов обмена аминокислоты L-триптофана у больных раком толстого кишечника / С.В. Перепадя, В.И. Жуков, Ю.А. Винник [и др.] // Вісник проблем біології і медицини. – 2009. – Вип. 2. – С. 93-97.

4. Спиричев Е.С. Методы оценки витаминной обеспеченности населения. Уч.-метод. пособие ГУНИИ питания РАМН МЗМНРФ / Е.С. Спиричев, В.М. Коденцов, О.А. Вржесинская – М., 2001. – 68 с.

5. Ткач С.М. Колоректальный рак: распространенность, основные факторы риска и современные переходы к профилактике / С.М. Ткач, А.Ю. Йоффе // Укр. терапевт. журнал. – 2005. – №2. – С. 83-88.

6. August D.A. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation / D.A. August, M.B. Huhmann // JPEN J. Parenter Enteral Nutr. – 2009. – №33. – P. 472-500.

7. Center M.M. Worldwide variations in colorectal cancer / M.M. Center, A. Jemal, R.A. Smith, E. Ward // CA Cancer J. Clin. – 2009. – Vol. 59. – P. 366-378.

8. Gellad Z.F. Colorectal Cancer: national and international perspective on the burden of disease and public health impact / Z.F. Gellad, D. Provenzale // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 138. – P. 2177-2190.

9. Tian J. Effects of nutritional and psychological status in gastrointestinal cancer patients on tolerance of treatment / J. Tian, Z.C. Chen, L.F. Hang // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13. – P. 4136-4140.