*119889*

Медицина / 4. Терапия

к.б.н. Жолобак Н.М.¹, к.б.н. Лыч И.В.², к.б.н. Скроцкая О.И.², Соломинчук В.Н.²

¹Институт микробиологии и вирусологии им. Д.К. Заболотного НАН Украины, Украина

²Национальный университет пищевых технологий, Украина

Современные подходы к иммунотерапии герпесвирусных инфекций

Патогенетическим обоснованием современной иммунотерапии герпесвирусных (ГВ) инфекций является принципиальная возможность руководить формированием и уровнем напряженности иммунного ответа на антигены герпесвирусов. Сегодня в Украине для иммунотерапии ГВ-инфекций широко применяют такие препараты как специфические иммуноглобулины, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН и иммуномодуляторы. На всех этапах лечения чрезвычайно важным моментом применения иммунотерапевтических средств является необходимость учитывания индивидуальных показателей иммунного статуса больного в соответствии с которыми и необходимо проводить подбор препаратов и схем иммунотерапии.

Механизм действия иммуноглобулинов заключается в нейтрализации герпетических вирионов, усилении фагоцитоза ГВ благодаря эффекту опсонизации, а также в содействии разрушения вирус-инфицированных клеток в реакциях антителозависимой цитотоксичности. Препараты иммуноглобулинов также характеризуются десенсибилизирующей, иммуномодулирующей и детоксицирующим действием [1].

Интерфероны – цитокины, которые обладают противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Они влияют на ряд процессов, включая регуляцию роста клеток, дифференциацию, апоптоз, опосредственно принимают участие в становлении иммунного ответа, а также включении механизмов антибактериальной защиты. Данные свойства ИФН позволяют отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия [2].

При заболеваниях ГВ-природы в медицинской практике используют следующие препараты ИФН: берофор, бетаферон, интерферон бета, эгиферон, интрон-А, реаферон и другие. Не смотря на ряд позитивных эффектов от применения препаратов ИФН, они имеют и существенные недостатки, которые сильно ограничивают их использование. В частности при лечении герпетической инфекции, когда возникает потребность в длительном применении ИФН, в организме образуются антиинтерфероновые антитела, которые нейтрализуют молекулы ИФН при дальнейшем введении препарата. При передозировке препаратов ИФН наблюдается большое количество побочных реакций [3]. Следует отметить, что долговременные курсы лечения препаратами ИФН довольно дорогие и потому не для всех доступные.

Ряд преимуществ перед экзогенными ИФН имеют собственные ИФН, которые не являются антигенными и продуцируются в организме в результате искусственной активации соответствующих генов веществами естественного или синтетического происхождения. Установлено, что без индукции уровень информационной РНК (иРНК) генов ИФН в клетках-продуцентах является настолько низким, что не поддается определению, но уже через час после начала индукции продуцируется около 2000 транскриптов иРНК на клетку. Следует отметить, что указанный процесс не является долговременным: уровень иРНК ИФН достигает пика через 6 – 12 часов после индукции, после чего быстро снижается [4]. Подобное импульсное проявление синтеза иРНК приводит к кратковременной продукции ИФН. Таким образом, именно индукцию следует считать ключевым этапом биосинтеза ИФН, а индукторы ИФН – главными факторами, которые вызывают продукцию ИФН. При этом синтез собственного ИФН находится под контролем белков-репрессоров и не достигает уровня, который способен к негативному действию на организм [5]. В случае вирусной инфекции, противовирусное действие многих индукторов ИФН заключается не только в их способности к интерфероногенезису, но и другими механизмами. Это, в свою очередь, позволяет рассматривать индукторы ИФН как отдельный класс противовирусных соединений неспецифического действия. В таблице приведенные препараты индукторов ИФН, которые применяются в медицинской практике при лечении ГВ-заболеваний.

Таблица

Препараты индукторов интерферона

№ п/п	Название препарата	Действующее вещество	Спектр действия на ГВ
1	Амиксин	дигидрохлорид 2,7-бис-[2(диетиламино)-этокси]-флуорен-9-он, тилорон	ВПГ-1,2, ВГ-4, ВГ-5, ВГ-6
2	Амизон	N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид	ГВ
3	Арбидол	Этиловый эфир метилфенилтиометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты	ГВ
4	Ларифан	Двоспиральная РНК	ВПГ-1,2, ВГ-3, ВГ-4
5	Мегасин	Госипол-b-аминоэтилсернокислый натрий	ВПГ-1,2
6	Неовир	Оксодигидроакридинил-ацетат натрия	ВПГ-1,2, ВГ-3, ВГ-5
7	Полудан	Биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полирибоадениловой и полирибоуридиловой кислот	ВПГ-1,2, ВГ-3
8	Протефлазид	Флавоноидные гликозиды	ВПГ-1,2,
9	Ридостин	Рибонуклеат натрия	ВПГ-1,2, ВГ-3, ВГ-4
10	Саврац	Природные низкомолекулярные полифенолы	ВПГ-1,2
11	Циклоферон	Меглюмина акридонацетат	ВПГ-1,2, ВГ-5

Примечание: ВПГ-1,2 вирус простого герпеса І та ІІ типа, ВГ-3 – вирус герпеса 3 типу или варицелла зостер вирус, ВГ-4 – вирус герпеса 4 типа или вирус Эпштейна-Барра, ВГ-5 – вирус герпеса 5 типа або цитомегаловирус, ВГ-6 – вирус герпеса 6 типа.

Нами было показано противовирусное действие интерферон-индуцирующей композиции дрожжевая РНК-тилорон на модели ГВ-инфекции, в частности выявлено общее подавляющее влияние указанной композиции на течение ГВ-инфекции in vivo, установлена ее способность поддерживать на высоком уровне показатели цитокинового статуса животных, а также впервые доказано, что противовирусное действие композиции дрожжевая РНК-тилорон на ГВ-инфекцию не ограничивается лишь стимулированием неспецифической защиты организма, а имеет способность непосредственно подавлять репродукцию ВПГ-1 in vitro [6, 7, 8].

Еще одну группу препаратов, которые используются для иммунотерапии ГВ-инфекций, составляют иммуномодуляторы. К ним относятся лекарственные средства, которые способны модифицировать иммунный ответ за счет прямого влияния на иммунокомпетентные клетки, или опосредствовано – через изменения биологических реакций организма. В современной врачебной практике как иммуномодуляторы используют разнообразные препараты – структурные компоненты и метаболиты микроорганизмов, аминокислотные препараты, цитокины, препараты растительного и животного происхождения, синтетические соединения, минеральные вещества, а также некоторые комбинированные препараты [9]. Достаточно распространенным является использование иммуномодуляторов с поливалентным действием (галавит, полиоксидоний, ликопид, миелопид, производные имидазола) и препаратов, которые преимущественно влияют на неспецифическую (естественную) защиту организма (адаптогены, лизоцим, витамины, микроэлементы и другие). В настоящее время при лечении ГВ-инфекции используют следуючие иммуномодуляторы: алоферон, алпизарин, галавит, гроприносин, изопринозин, иммуномакс, иммунофан, ликопид, полиоксидоний и другие.

Назначение иммуномодуляторов является целесообразным для больных, которые находятся в пролиферативной фазе противогерпетического ответа, то есть не раньше 21-го дня при остром и 14-го дня при рецидивирующем процессе. В других фазах инфекционного процесса влияние иммуномодуляторов на специфический иммунный ответ несравненно меньше, чем прямое иммуномодулирующее/супресивное действие собственно вирусов [10].

Недостатком в применении иммуномодуляторов при ГВ-инфекции является проблема гарантированного изменения иммунного ответа в нужном направлении. На данное время эта проблема не имеет практического решения. Применение иммуномодуляторов при острой вирусной инфекции приводит к активации Т-киллеров, которая может привести к летальному исходу через разрушение пораженных вирусом тканей. Учитывая то, что больные с тяжелыми и рецидивирующими герпетическими болезнями имеют специфический иммунодефицит, возможность модификации у них иммунного ответа на антигены персистирующих и новых штаммов герпесвирусов резко ограничена или вообще отсутствует.

Необходимо отметить, что современные подходы, которые обеспечивают эффективное лечение герпетической инфекции, предусматривают комплексное применение этиотропной и иммунокоректирующей патогенетической терапии. Оценка современного состояния лечения герпесвирусных инфекций свидетельствует, что главным направлением исследований в этом плане является поиск и разработка препаратов, которые бы обладали не только противовирусным, но и иммуностимулирующим, в частности интерферониндуцирующим действием. Именно к таким препаратам и относятся индукторы ИФН, о которых было сказано выше.

Литература:

1. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза. – К.: Артек, 2002. – 192 с.

2. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunology Review. – 2004. – Vol. 202. – P 8 – 32.

3. Bendtzen K., Hansen M.B., Diamant M. et al. Naturally occuring autoantibodies to interleukin-1a, interleukin-6, interleukin-10 and interferon-a. // Journal of Interferon & Cytokine Research. – 1994 – Vol.14 – Р.157-159.

4. Maniatis T., Goodbourn S., Fischer J.A. Regulation of inducible and tissue-specific gene expression // Science – 1987 – Vol.236 – Р. 1237 – 1245.

5. Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б., Дидковский Н.А. Интерфероны и индукторы их синтеза // Терапевтический Архив. – 1998. – № 11. – С. 35-39.

6. Скроцька О.І., Жолобак Н.М., Антоненко С.В. та ін. Ефективність комплексу дріжджова РНК-тилорон при експериментальному герпетичному менінгоенцефаліті // Доповіді НАН України. – 2006. – № 3. – С.181-184.

7. Скроцька О.І., Жолобак Н.М., Антоненко С.В. та ін. Протигерпетична дія молекулярного комплексу РНК-тилорон у культурі клітин // Мікробіологічний журнал. – 2007. – Т.69, № 3. – С.62-68.

8. Скроцька О.І., Жолобак Н.М, Лич І.В. та ін. Продукція інтерферону І та ІІ типу під впливом молекулярного комплексу дріжджова РНК-тилорон при експериментальній герпетичній інфекції // Імунологія та алергологія: наука і практика. – 2011. – № 3. – С. 86–90.

9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. – 2000. – № 5. – С. 4-7.

10. Полукчи А.К., Нартов Л.В., Швайченко А.А., Волобуева О.В., Лядова Т.И. Герпесвирусная инфекция. – М.: Эксмо, 2009. – 304 с.