Жуков В.І., Вінник Ю.О., Перепадя С.В., Кнігавко В.Г.,

Зайцева О.В., Антюфеєва О.І., Мещерякова О.П.

Харківський національний медичний університет, Україна

Дослідження гормонального обміну у хворих з обтураційною товстокишковою непрохідністю пухлинного ґенезу та його прогностичне значення

Відомо, що нервова і ендокринна системи відіграють важливу роль у виникненні і рості злоякісних пухлин і формуванні протипухлинного захисту, а з іншого боку – пухлинний процес викликає глибокі порушення системного, тканинного і клітинного рівнів нейрогуморальної регуляції. Ці порушення виступають, в свою чергу, як додатковий патогенетичний фактор прогресії пухлини [1]. Тривала гіперкатехолемія неминуче призводить до збільшення ролі простагландинів у процесах регуляції клітинного ефекту катехоламінів (КА). В цих умовах вони не тільки не обмежують нейромедіаторний ефект, але і ускладнюють його, підвищуючи чутливість аденілатциклазної системи до дії КА і рівнів медіатора в зоні ефекту. Це призводить до дезорганізації внутрішньоклітинних процесів, а також до різкого перезбудження адренореактивних структур, що змінюються в кінцевому рахунку, глибоким пригніченням їх активності. Депресія, безнадійність або відчай передують із високим ступенем вірогідності та обмовлюють виникнення багатьох злоякісних новоутворень, особливо таких, як рак легенів, товстого кишечнику, молочної залози, матки [2].

Тривалий, черезмірний стрес викликає стійке підвищення концентрації пролактину, інсуліну, кортикостероїдів, тиреотропного гормону і ін. Поміж тим виявлено, що ці гормони можуть стимулювати пухлинний процес. Гіперсекреція тиреотропного гормону підвищує ризик захворювання на рак молочної залози, а стимулююча дія кортикотропіну і кортикостероїдних гормонів активує виникнення пухлин у людини. Прогресування злоякісного процесу часто супроводжується підвищенням функціональної активності наднирників. При цьому спостерігається гиперкортицизм, обумовлений підвищенням вмісту в крові вільних біологічно-активних глюкокортикоїдів. Відомо, що активація глюкокортикоїдної діяльності кори наднирників у хворих з пухлинами різної локалізації і пов’язана з процесами глюконеогенезу, як основного компенсаторного механізму, протидіючого гіпоглікемічному тиску пухлини. Глюкокортикоїди здатні суттєво пригнічувати функцію лімфоцитів, які багатьма авторами розглядаються як основні клітини мішені для дії цих гормонів. Установлена висока чутливість до глюкокортикоїдів натуральних клітин кілерів, що відіграють важливу роль у природній протипухлинній резистентності організму. САС – по суті представляє собою основний універсальний ефекторний механізм, опосередковуючий стійкість організму до пухлини [3, 4].

Останнім часом тиреоїдні гормони і, в першу чергу, трийодтиронін (Т3) звертає увагу дослідників своєю неабиякою роллю в процесі канцерогенезу. Ймовірно, що на відміну від інших гормонів, Т3 впливає особисто на процес ініціації пухлин, а не промоції [2]. В розвитку протипухлинної резистентності організму важливу роль відіграють механізми впливу гормонів щитовидної залози на імунітет. Відомо, що Т3 і Т4 ( тироксин) при екзогенному введенні суттєво змінюють функціональну активність імунної системи і окремих популяцій імунокомпетентних клітин.

Метою даного дослідження було вивчення динамічних особливостей обміну стрес–лімітуючих і стрес-реалізуючих гормонів у хворих на колоректальний рак (КРР) з хронічною обтураційною товстокишковою непрохідністю та обгрунтування прогностичних критеріїв оцінки ступеня тяжкості перебігу хвороби, ефективності лікування та виживання хворих.

Матеріали та методи дослідження. Для реалізації мети дослідження було сформовано дві групи хворих з хронічною обтураційною товстокишковою непрохідністю пухлинного генезу (І група - компенсована і ІІ група - субкомпенсована непрохідність). Група порівняння n = 23 (12 чоловіків і 11 жінок) включала умовно-здорових пацієнтів, які не пред’являли особливих скарг на стан свого здоров’я. Хворі на КРР проходили обстеження й лікування в обласному клінічному онкологічному центрі м.Харкова. Середній вік всіх пацієнтів як хворих, так і умовно-здорових, складав 65,7 ±9,3 роки. Стадії розвитку пухлинного процесу були підтверджені клінічними, лабораторно – інструментальними і гістологічними методами дослідження. В I групу при наявності третьої (III) стадії ввійшло 30 хворих (16 чоловіків і 14 жінок). В II групі було 27 хворих (15 чоловіків та 12 жінок) з четвертою (IV) стадією. Вміст гормонів: адренокортикотропіну, тиреотропіну, тироксину, трийодтироніну, кортизолу у сироватці крові визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою відповідних наборів реактивів (інституту біоорганічної хімії АН Білорусі, французької фірми Оris Industriе SА, фірми Mallinekard Diagnostica).

Мелатонін, окситоцин, кальцитонін, паритирін досліджувались також твердофазним імуноферментним методом за допомогою наборів реагентів: мелатонін ELISA kit NRE 54021 фірми JBL (Германія); окситоцин ELISA kit EJA – 3117, DRG – США; кальцитонін ELISA kit, №434 – 3000; паратирін ELISA kit, DSL -10-800, США, на імуноферментному аналізаторі STAT – FAX 303, США.

Виключно важливу роль в тканинному обміні відіграють простагландини і лейкотриєни, вони безпосередньо здатні зв’язуватись з рецепторами клітин органів мішенів та впливати на метаболічні процеси. При визначенні простагландинів в сироватці крові використовувався діагностичний набір ізотопів AHBHP (ПГF₂б, ПГЕ₁, ПГЕ₂, 6-КЕТО- ПГF₁б – ³Н для радіоімунологічного дослідження ПГF₂б, ПГЕ₁, ПГЕ₂, 6-КЕТО- ПГF₁б) фірми Advansced magnetics inc., США, а визначення вмісту лейкотриєнів В₄, С₄ здійснювалось за допомогою радіоімунологічних наборів фірми Amersham International plc. (Великобританія) згідно доданих інструкцій.

Статистична обробка результатів дослідження виконувалася з використанням t-критерію Стьюдента з попередньою перевіркою нормальності розподілу варіант.

Результати досліджень та їх обговорення. Результати проведених досліджень дозволили виявити значні зміни вмісту широкого спектру гормонів у хворих на КРР, як при компенсованій, так і субкомпенсованій товстокишковій непрохідності (табл.1). Відзначалось підвищення вмісту в сироватці крові адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу, паратирину, трийодтироніну, тироксину, простагландинів: ПГЕ₁, ПГЕ₂ та зниження кальцитоніну, мелатоніну, окситоцину, простагландинів ПГF₂б і 6-КЕТО- ПГF₁б, лейкотриєнів В₄, С₄. Рівень АКТГ при III стадії захворювання підвищувався на 83,1%, відповідно при IV - на 190,25% у порівнянні з показниками референтної групи. Вміст кортикозолу зростав у 4,95 і 5,57 рази, тобто на 395% і 457% відповідно при III і IV стадіях пухлинного процесу. Вміст паратирину підвищувався на 110,74% і 136,5% у хворих при ІІІ і IV стадіях онкогенезу. Рівні гормонів Т3 і Т4 при ІІІ стадії підвищувались на 114,5% і 106,6%, при IV - на 150,8% і 133,6%. Вміст простагландинів ПГЕ₁ і ПГЕ₂ підвищувався на 86,14% і на 130% при ІІІ стадії розвитку пухлини і відповідно при IV на 108,7% і 141,14%. Аналіз показав, що рівні кальцитоніну, мелатоніну, окситоцину, ПГF₂б і 6-КЕТО- ПГF₁б, лейкотриєнів В₄, С₄ знижувались відповідно при ІІІ стадії на 52,2%, 67,1%, 16,7%, 41,1%, 49,1%, 49,34% і 45,3%. При IV стадії пухлинного процесу ці показники мали ще більш значне зниження: вміст кальцитоніну знижувався на 64,2%, мелатоніну на 83,5%, окситоцину - на 51,3%, ПГF₂ – на 52,9%, 6-КЕТО- ПГF₁ - на 62,0%, лейкотриєну С₄ - на 57,6% і лейкотриєну В₄ - на 66%. Порушення гормонального обміну було в тісному зв’язку з тяжкістю розвитку патологічного стану.

Таблиця 1

Вміст гормонів у сироватці крові хворих на КРР при обтураційній товстокишковій непрохідності

Показники	Група спостереження, М±m
	Умовно-здорові (n = 23)	Компенсована непрохідність, ІІІ-стадія (n = 30)	Субкомпенсована непрохідність IV-стадія (n = 27)
АКТГ (пкг/мл)	15,42±2,17	28,25±3,16 *	43,96± 3,85*
Кортизол(нмоль/л)	62,71±18,53	310,45±22,13*	345,57 ±24,32*
Кальцитонін(nкг/мл)	41,32±6,64	20,16±2,27*	14,82±1,36*
Паратирин (nкг/мл)	30,76 ±5,84	64,70±5,85*	72,65±7,12*
Т3-трийодтиронін (нмоль/л)	16,57± 3,86	35,44±4,17*	41,38±3,65*
Т4- тироксин (нмоль/л)	80,24±12,35	165,27±10,36*	187,45±9,36*
Мелатонін (пкг/мл)	38,24±2,75	12,61±1,34*	6,32±0,84*
Окситоцин (пкг/мл)	43,56± 3,16	36,23±2,78*	21,18±1,73*
ПГЕ1 (пкг/мл)	2542,46±168,73	4732,61±215,74*	5306,58±226,14*
ПГЕ2(пкг/мл)	1723,54±123,48	29998,73±131,65*	4154,23±194,65*
ПГF2 (пкг/мл)	36,75±2,47	21,45±1,84*	17,36±1,44*
6-КЕТО-ПГF1	16,35±1,34	8,36+0,92*	6,27±1,35*
Лейкотриєн С4 (пкг/мл)	543,68±30,7	276,38±24,83*	230,54±21,38*
Лейкотриєн В4 (пкг/мл)	32,53±2,68	17,86±1,74*	14,39±1,86*

Примітка: * - різниця з показниками групи «умовно-здорові» вірогідна, р<0,05

Отримані результати досліджень свідчать, що у хворих на КРР при обтураційній товстокишковій непрохідності у наднирниках під впливом АКТГ, що вивільнюється при стресових ситуаціях у гіпофізі, здійснюється посилення синтезу і секреції глюкокортикоїдів. Підвищення концентрації адренокортикотропіну та кортизолу є фактором, що свідчить про значне напруження систем адаптації організму. На фоні посилення продукції стрес-лімітуючих гормонів у хворих на КРР спостерігається суттєве зниження вмісту мелатоніну, який відіграє ключову роль в координації нейроендокринних сигналів, що здійснюють контроль біологічних ритмів.

Підвищення рівнів гормонів тироксину і трийодтироніну свідчить про формуванння дисфункції щитоподібної залози, десинхронізацію ритмів гіпоталамо- гіпофізарно-тиреоїдного ланцюга, що призводить до порушення систем управління гомеостатичної функції організму за умов розвитку пухлинного процесу. Такі зміни продукції гормонів щитоподібної залози можуть свідчити про напруження енергетичного обміну, підвищення теплопродукції, споживання кисню, роз’єднання процесів окислення і фосфорилювання, що відповідає перевазі катаболічних реакцій над анаболічними синтезами.

Підвищення вмісту паратирину і зменшення кальцитоніну в сироватці крові хворих на КРР вказує на порушення кальцій-фосфорного обміну, який супроводжується підвищенням концентрації кальція в крові і розвитком фосфатурії. Ці зміни протікають на фоні зниження рівня гормону окситоцину, що може вказувати на пригнічення збудливості гладенько-м’язової мускулатури матки, шлунково-кишкового тракту, судинної системи та ін. Оскільки окремі складові гормональної системи виявляють протилежну дію на обмінні процеси в клітинах, у тому числі й регуляторні центри, результат впливу ендогенної інтоксикації при КРР на метаболічні процеси, ймовірно, буде залежати від загальної взаємодії гормонів з тканинними гістогормонами.

Дослідження показали, що у сироватці хворих на КРР спостерігається підвищення рівнів прстагландинів ПГЕ₁, ПГЕ₂ і зниження ПГF_2, 6-кето, ПГF₁, лейкотриєнів С_4, В₄. Такого порядку метаболічні ефекти свідчать про багаточисельні периферичні порушення обмінних процесів, які протікають на фоні активації фосфоліпази А і монооксигенази при КРР.

Таким чином, в організмі хворих на КРР, що ускладнений кишковою непрохідністю, спостерігається дисфункція з боку нейро-ендокринної системи: гіпоталамус, гіпофіз, епіфіз, щитоподібна залоза, наднирники. Порушення функціональних резервів цієї системи може призвести до неадекватності метаболізму, перевищенню катаболічних процесів над анаболічними, що формують дистрофічні і деструктивні порушення в різних органах і тканинах. Виявлені зміни свідчать, що при КРР слід очікувати порушення усіх видів обміну речовин (білкового, вуглеводного, жирового, мінерального та нуклеїнового) на фоні пригнічення біоенергетики клітинного і гуморального імунітету. Аналіз результатів виявив десинхронізацію функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем. Гормональна дисфункція вказує на неспецифічну стрес-реакцію та можливість корекції порушених біоенергетичних процесів і імунологічного статуса у хворих на КРР. Дослідження свідчать, що у пацієнтів з IV стадією пухлинного процесу ендокринні порушення були більш виразні, ніж з III стадією, та призводять до значного зниження регуляторних та обмінних процесів. Аналіз показує, що незалежно від стадії розвитку пухлини, прогностично значущими були показники рівнів кортизолу і мелатоніну, які свідчили про значну напругу захисних резервів організму та дисфункцію усієї нейроендокринної системи.

Література:

1. Шапот В.С., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пускових механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме //Архив патологии, 1983, Т.45, №8. – С.3-12.

2. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование стретегии онтогенетической профилактики //Экспериментальная онкология – 1989. – Т 11, №6. – С.54-59.

3. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. Киев: Наука, 1987. – 224с.

4. Балицкий К.П., Пинчук В.Г., Патогенетические аспекты индивидуализации прогнозирования и профилактики метастазирования//Экспериментальная онкология. – 1989. – Т.11, №6. – С.7-11.