Профессор Паньшин Г.А

    ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения России, Москва, Россия

Местные лучевые повреждения прямой   кишки  у больных раком шейки матки

 

В радиотерапии под лучевыми  повреждениями подразумевают  патологические изменения в организме, органах и тканях, развивающиеся в

результате воздействия ионизирующего излучения, и  относящиеся  к соматическим эффектам облучения и, в  отличие от генетических эффектов,

наблюдаются только у облученных лиц, в последующем,  не наследующихся (14, 16, 18).

Несомненно,  что лучевая терапия злокачественных опухолей, в ряде случаев, осложняется развитием лучевых реакций и повреждений здоровых тканей и органов. При этом, если в период применения рентгенотерапии развивались преимущественно лучевые повреждения кожи и подлежащих мягких тканей, то, по мере внедрения мегавольтной лучевой терапии, стали все чаще появляться поздние лучевые повреждения внутренних органов (легких, кишечника, мочевого пузыря, нарушение кроволимфообращения  и т.п.).

До сегодняшнего дня лечение и профилактика лучевых реакций и повреждений у онкологических больных представляет собой серьезные медицинскую и социальную проблемы. Это касается, в том числе и гинекологического  рака, что  обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости, в частности,  первичным раком шейки матки, характеризующимся высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущих, в конечном итоге, к летальному исходу даже после проведения специального лечения (11, 30).                                                                                                                                                                   В то же время, необходимо подчеркнуть тот факт, что лучевая терапия при лечении рака шейки матки, занимает приоритетное место как в России, так и за рубежом. При этом, на сегодняшний день, несмотря на эволюционное развитие методов лечения и общее улучшение их результатов, рецидивы рака шейки матки, в общем,  встречаются достаточно часто (32-45%), причем местные рецидивы в области шейки матки и влагалища -  в 3,4-12,8%, рецидивы в параметральной клетчатке – в 5,3%, а  отдаленные метастазы в лимфатических узлах и других  органах – в 7,4% (6, 8, 11).                                                                                       Вместе с тем, проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, однако, в то же время лучевые повреждения тканей и органов малого таза лимитируют возможности увеличения результирующих очаговых доз (5).                                                                                Общепринято, что при первичном лечении рака шейки матки чередование дистанционного и внутриполостного компонентов является обязательным условием, так как за время воздействия только на саму опухоль внутриполостным методом, может одновременно наблюдаться значительный рост метастазов. И  наоборот, при лучевом воздействии только на параметрии дистанционным методом, возможен активный рост первичной опухоли, что, в конечном итоге, является, еще одной важной причиной рецидивирования и метастазирования рака шейки матки (6).                                                                    Несомненно, что, улучшение качества жизни больных, излеченных от злокачественных опухолей с помощью лучевой терапии, в том числе и рака органов женской половой сферы, может быть получено при совершенствовании методов дистанционного и контактного облучения с  использованием высокоэнергетического излучения, создании  новых систем топометрической подготовки и контроля за воспроизведением сеансов облучения, применении технологий конформной лучевой терапии с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных, полученных с использованием современной диагностической аппаратуры.                                                                                                   При этом, помимо современных высокоэнергетичных медицинских ускорителей электронов,  при лучевой терапии рака шейки матки большая роль принадлежит внутриполостному облучению с применением современных  аппаратов  с различными конструктивными особенностями, позволяющих  в условиях полной радиационной безопасности медицинского персонала и больных,   использовать радионуклиды с различной мощностью дозы, такими как цезий, иридий, кобальт, калифорний, способными   за предельно короткое время подводить оптимальные дозы к ограниченному объему тканей. Таким образом, наличие в клинической практике  радиотерапевтической аппаратуры с источниками различной мощности дозы позволяет выработать тактику по их дифференцированному использованию при лечении больных рака шейки матки в зависимости от распространенности опухолевого процесса в плане  снижения частоты реакций и осложнений. На сегодняшний день именно ее применение  позволяет  использовать различные типы        эндостатов с учетом индивидуальных анатомических особенностей пациентки, а также дает возможность программирования сеанса лечения на планирующей компьютерной системе с построением графика дозных полей, что, в конечном итоге, обеспечивает равномерное облучение первичной опухоли шейки матки и вызывает меньшую реакцию со стороны окружающих нормальных тканей в условиях реализации максимальной суммарной очаговой дозы в первичном очаге. При этом, модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостное облучение более доступным и главное – более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных раком шейки матки.           Однако несмотря на реальные достижения научно-технического прогресса при лечении онкологических больных, вопросы профилактики и лечения, в частности, местных постлучевых реакций и повреждений, практчески всегда возникающих в ближайшие и/или  отдаленные периоды времени после окончания лучевой терапии, остаются весьма актуальными и востребованными в реальной практической деятельности специалистов при лучевой терапии злокачественных новообразований.                                                                                                                  В настоящее время для оптимизации условий облучения используются гистограммы  доза-объем,  расширяющие возможность индивидуального подхода к  лучевому лечению больных злокачественными опухолями в плане выбора рациональной технологии облучения и оценки ее эффективности. Именно они позволяют количественно определить равномернось облучения заданного объема тканей и степень лчевой нагрузки на критические органы и ткани.

                                                  Обсуждение                                                                                                                              Необходимо подчеркнуть, что у больных раком шейки матки, излеченных с помощью лучевой терапии  в самостоятельном виде или в комбинации ее с другими видами специального лечения, лучевые реакции и осложнения со стороны прямой кишки и мочевого пузыря составляют основу постлучевой патологии и, в среднем, выявляются у 20-30% пациенток. Так, по данным различных авторов частота, в частности,  поздних лучевых осложнений со стороны расположенных вблизи с маткой окружающих органов и тканей составляет, в среднем, от 5 до 10%, доходящих в некоторых наблюдениях до 45-50% (1, 3, 6, 8, 9, 14, 15, 20, 21, 27, 37).                                                                    Такие весьма значимые различия по этому вопросу, в первую очередь, несомненно были связаны с отсутствием единой,  общепринятой  оценки лучевых повреждений при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований, позволяющей учитывать все формы их проявлений, степень выраженности, клинические и технические возможности раннего определения начала их развития.                                                                                                                      Вместе с тем, попытки создания систем для анализа и оценки лучевых реакций и повреждений при лечении онкологических больных способствовали появлению в свое время целого ряда как отечественных, так и международных классификаций по этому вопросу, каждая из которых, несомненно, обладала как  вполне определенными достоинствами, так и недостатками (39). При этом, большой процент постлучевых осложнений приводят именно те авторы, которые учитывали  все местные последствия проведения лучевой терапии, вплоть до быстро преходящих лучевых реакций со стороны местных органов и тканей, не оказывающих в последующем какого-либо значительного ухудшения качества жизни больных.                                                                                                                                Так, французские и итальянские исследователи до 1995 г.  в   принципе не разделяли постлучевые реакции и осложнения на ранние и поздние, в то время как ученые остальных европейских стран в этом вопросе придерживались той точки зрения, что о последствиях проведения лучевой терапии можно судить только на основании ретроспективного анализа полученных данных с учетом весьма точной оценки возникших постлучевых изменений ( в процентах, квадратных сантиметрах и т.д. ).                                            Касаясь непосредственно вопроса о лучевых повреждениях со стороны прямой кишки следует отметить, что еще в конце 30-х годов прошлого столетия,  Bacon на основании данных ректоскопии создал классификацию лучевого ректита, в которой выделил три основные стадии его проявления: гиперемия, язва и стриктура (17).                                                                                                 В последующем, Sherman  предложил другую классификацию, в которой на основании ректоскопических проявлений выделялись  четыре степени лучевых повреждений со стороны прямой кишки (36):                                                                                                                                           1.Локальная эритема и телеангиэктазии, рыхлость слизистой оболочки.                                                                     2. Язвы, с сероватым трудно отделяемым струпом, на фоне гиперемированной и отёчной слизистой оболочки.                                                                                                                                                                    3.Стриктура на фоне ректита и изъязвления слизистой оболочки.                                                    4.Стриктура на фоне язвенного ректита с формированием ректовагинального свища или кишечной перфорации.                                                                                                                                      В нашей стране  в 70-х годах прошлого века в РНЦРХТ (ЦНИРРИ) была разработана и использовалась в клинической деятельности онкологических учреждений, практически до конца 90-х годов, отечественная  четырехуровневая классификация оценки степени тяжести поздних лучевых осложнений со стороны прямой кишки (4, 9).                                                                                                       В дальнейшем,  там же в 1984 году Г.М. Жаринов и А.А. Габелов (15) разработали  систему прогнозирования постлучевых осложнений со стороны прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки, которая была, в последующем, усовершенствована сотрудниками  того же Центра  в 2000 году (Г.М. Жаринов, В.Л. Винокуров, Г.В. Заикин, А.В. Зорин). При этом, с целью определения риска развития постлучевых осложнений ими был предложен количественный критерий его оценки, позволяющий, с достаточно  высокой степенью надежности, в зависимости от получаемых данных,  корректировать план лучевой терапии в процессе проведения облучения и осуществлять своевременные профилактические мероприятия, предупреждающие их возможное  развитие.                                                                                                                 Вместе с тем, в настоящее время в клинической практике  основой для оценки последствий проведения лучевой терапии онкологическим больным является усовершенствованная на сегодняшний день классификация радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненная критериями кооперативной группы исследователей для более точной характеристики преимущественно ранних токсических эффектов.  Необходимо отметить, что данная классификация учитывает как ранние, так и поздние местные постлучевые последствия проведенного облучения. При этом,  к ранним  относятся лучевые повреждения, появляющиеся в процессе проведения лучевой терапии или развившиеся в ближайшие 100 дней после ее окончания, а поздними – считаются осложнения, различной степени тяжести, возникающих после лучевой терапии и выявленные уже после этого срока наблюдения.                                                                                Общеизвестно, что риск лучевых реакций и осложнений закономерно возрастает по мере увеличения суммарной очаговой дозы. Помимо прочего, и мощность дозы          ионизирующего излучения также связывается прямой зависимостью с вероятностью возникновения поздних лучевых осложнений, а увеличение объемов облучаемых тканей клинически  всегда сопровождается повышением частоты их развития, в частности, при раке шейки матки, – со стороны смежных  с органом окружающих  тканей (прямая кишка, мочевой пузырь) (5, 10, 14, 16,20, 33, 41).                                                                                                 Так, например, при раке шейки матки     применение при дистанционной лучевой терапии 2-х открытых встречно-направленных полей облучения неизменно способствует существенному возрастанию частоты лучевых осложнений, в том числе, и со стороны прямой кишки, по сравнению с методиками облучении, предусматривающими использование 4-6-ти  полей облучения, которые    способствуют, в определенной мере,  экранированию ее от дополнительного лучевого воздействия (12).                                                                                                                                    Кроме того, несомненным фактором для возможного развития поздних лучевых осложнений прямой кишки является режим фракционирования дозы облучения. Например,  при банальном повышении разовой очаговой дозы увеличивается и риск развития лучевых осложнений, в то время как, например, дневное ее дробление или применение расщепленных курсов лучевой терапии способствует заметному снижению числа и степени выраженности возникающих в ряде клинических ситуаций поздних лучевых осложнений (7).                                                                                                               Причиной возникновения лучевых осложнений различной степени тяжести, могут также являться  сопутствующие заболевания, прежде всего органов, входящих в зону облучения и индивидуальная радиочувствительность тканей у конкретной пациентки.                                                                                                      По клиническим проявлениям лучевые осложнения прямой кишки подразделяются на легкие (катаральные, эрозивные) и тяжелые (язвенные и свищевые). Диагностика их обычно не вызывает затруднений, особенно  у больных, которым ранее проводилась лучевая терапия по поводу злокачественных новообразований органов таза.                                                                                                                                                             Следует также помнить и о том, что  реакция со стороны прямой кишки на лучевое лечение рака шейки матки в виде реактивного ректита наблюдается очень часто, может протекать незаметно для больной и после лечения основного заболевания подвергаться самостоятельному обратному развитию (17, 25, 28, 36, 46).  Поздние или вторичные осложнения лучевого поражения включают стриктуры и язвы, которые  появляются, в основном, вследствие повреждения мелких кровеносных сосудов.                                                                                                                                                              В то же время, во время проведения лучевой терапии могут возникать такие острые преходящие симптомы, как боли в животе, тенезмы и диарея, которые обычно стихают после окончания курса лечения и, в последующем, при ректоскопии  определяются лишь минимальные признаки атрофии слизистой прямой кишки.                                                                                                                 При  диагностике лучевого ректита необходимо дифференцировать его, в первую очередь, с непецифическим язвенным колитом, особенно у больных, имеющих в анамнезе некорректные сведения о проведенной лучевой терапии. При лучевом ректите  патологические изменения слизистой оболочки представляются  локализованными или, по крайней мере, более интенсивно выраженными на передней стенке прямой кишки, в то время как  при неспецифическом язвенном колите более характерна симметричность поражения (31).                                                                                        Необходимо подчеркнуть тот факт, что индивидуальная чувствительность к радиационному воздействию у различных людей разительно отличается, поэтому на основании только лишь анамнестетических, в том числе и документальных  данных, подтверждающих проведение лучевой терапии, в том числе и  по поводу рака шейки матки, нельзя окончательно с полной уверенностью утверждать, что то, или иное заболевание прямой  кишки развилось исключительно вследствие воздействия ионизирующего излучения. В этой ситуации эндоскопическое исследование представляет собой один из наиболее достоверных методов, подтверждающих наличие лучевого ректита, особенно при минимальных признаках поражения (31, 42), тогда как с помощью ирригоскопии можно установить лишь локализацию очага поражения, но не природу его происхождения.                                     

При этом, острая стадия лучевого ректита  характеризуется наличием гиперемии, рыхлости и отёчности слизистой оболочки с  телеангиэктазиями, которые, как правило, наиболее отчётливо выражены на передней стенке прямой кишки. В то же время, в стадии регрессии лучевого ректита обнаруживается лишь атрофия слизистой оболочки, подобная таковой при колитах иной этиологии.                                                                                                 

При морфологическом исследовании в начальной стадии лучевого поражения стенок прямой кишки имеются явления лучевого эпителиита с реактивными воспалительно-некротическими изменениями в глублежащих тканях, с явлениями отека и набухания.

При легкой степени ректита происходит слущивание, а затем восстановление клеток эндотелия (22, 25, 35).

При более тяжелой степени поражения некротизируются и отторгаются небольшие секвестры слизистой оболочки. Остаются отдельные участки, лишенные эпителия, располагающиеся на инфильтрированных глублежащих тканях (32, 48).                                                                                                                        

Необходимо подчеркнуть, что отсутствие жалоб еще не свидетельствует и  об отсутствии лучевого  ректита. В легкой степени его проявления могут протекать столь незаметно, что больные, особенно не очень внимательные к себе, их просто  не замечают.  Иногда лишь путем подробных расспросов удается выяснить, что у них были некоторые признаки ректита в виде учащенного жидкого  стула с примесью слизи, а   иногда и крови, на которые они просто не обращала внимания.                                                                                                                                                          Следует помнить о том, что хронический ректит,  выявляемый после лучевой терапии, в ряде случаев, осложняется   переходя в одну из его самых неблагоприятных и довольно трудно поддающихся лечению форм своего развития – геморрагический   ректит (23).                                                                                    При этом, несмотря  на весьма большое количество критически проводимых исследований по консервативному лечению геморрагического ректита (24, 26, 47) именно проспективные рандомизированные  исследования  по этой проблеме до настоящего времени, по- прежнему, отсутствуют,  в связи с чем,  нет общепринятого  мнения  о положительном решении данной проблемы, а  неэффективное лечение и постоянная угроза профузного кровотечения в данной клинической ситуации заканчивается иногда экстирпацией прямой кишки с формированием колостомы, что, в конечном итоге, приводит к еще  большей инвалидизации больных.                                                                                     Следует обратить внимание  и на то,что после  более или менее длительного  светлого  промежутка, в течение которого пациентка считалась выздоровевшей и работоспособной и, особенно если не проводилась профилактическая терапия, наступает  поздний рецидив ректита с прогрессирующим течением в виде образования, как правило, единичной  язвы на передней стенке прямой кишки и формированием  стеноза  ее просвета.  При этом, так как уже имеется дефект слизистой оболочки,  при пальпаторном и визуальном исследовании определяются несколько приподнятые, гладкие, плотные края язвы, болезненной и легко кровоточащей при дотрагивании., которая   не имеет  валика или лопастеобразных разрастаний, как это бывает при раковой опухоли  и располагается обычно на уровне шейки матки. В последующем, дно лучевой  язвы в виде конуса или кратера углубляется в ткани.                                                                 При  морфологическом исследовании этой клинической ситуации отмечается сегментарный склероз с вторичной эктазией и утратой капилляров наиболее отчётливо выраженных в мелких артериях и артериолах подслизистого слоя. В результате нарушения кровоснабжения развивается атрофия слизистой оболочки и реактивный фиброз. Истинные диагностические критерии включают в себя также гиалиноз соединительной ткани (в виде «глаза совы»), телеангиэктазии и гиалиновую дегенерацию сосудистой стенки. Основание язвы состоит из бедной сосудами соединительной ткани, которая имеет специфический вид вследствие гиалинового перерождения. Характерна также как бы пенящаяся грануляционная ткань с краевыми полиповидными разрастаниями. При этом фибробласты имеют крупные ядра причудливой формы. Надо сказать, что  ректальные язвы могут быть довольно обширными и проникать на всю толщу ректовагинальной перегородки (43).

Следует отметить тот факт, что этот процесс, как правило,  протекает очень медленно, но, в конечном итоге, может привести к перфорации ректовагинальной перегородки с формированием  калового свища через который  кишечное содержимое частично, а нередко и полностью выделяется через влагалище. При этом, сразу же после перфорации обостряется картина вульвовагинита, нарастают явления ректита,  значительно повышается температура тела больной, а постоянное вытекание из влагалища кишечного содержимого и гнойно-гнилостного отделяемого вызывает раздражение покровов промежности и внутренней поверхности бедер.                                                                                                                                                     

При положительном исходе под влиянием проводимого лечения, явления воспаления стихают и язва принимает хроническое течение. Дно ее медленно эпителизируется со стороны влагалища и прямой кишки, а подлежащие ткани подвергаются рубцеванию. В конечном итоге, образуется стойкий, губовидный, ректовагинальный свищ, который  открывается  обычно в глубине заднего свода или на задней стенке влагалища.                                                                                                                       Вместе с тем, далеко не всегда язвенный ректит заканчивается перфорацией и  под влиянием специального терапевтического лечения, а иногда и самостоятельно подвергается обратному развитию. При этом, ткани стенок прямой кишки, главным образом ректовагинальной перегородки, подвергаются рубцеванию и сморщиванию.                                                                                                     В то же время, постлучевые осложнения, после, так называемого,  светлого промежутка, могут проявляться  через много месяцев и  даже лет после лечения и характеризоваться в виде  ректита, который начинался в процессе лучевого лечения и, несмотря на проводимую терапию, не подвергался  обратному развитию.                                                                                                                         Хотелось также отметить и тот факт, что необходио всегда помнить и овозможности развития у больных раком шейки матки, пролеченных с помощью лучевой терапии,  радиационно-индуцированного рака прямой кишки. Как правило, он выявляется у больных получивших суммарную очаговую дозу облучения на область малого таза более 65 Гр через 10 - 30 лет (в среднем, через 20 лет) после окончания лучевой терапии, диагностируется уже в запущенной стадии заболевания и имеет весьма неблагоприятный прогноз (29, 37, 40).

Выводы

В целом, следует отметить, что лечение поздних лучевых осложнений со стороны прямой кишки представляет собой весьма сложную задачу. При их наличии  предусматривается применение антибиотиков широкого спектра  антимикробного действия, общеукрепляющей терапии, анальгезирующих препаратов, местно - лечебных микроклизм, а при образовании свищевого хода – хирургическое лечение вплоть до  наложения противоестественного заднепроходного отверстия.

В заключении хотелось бы подчеркнуть, что несомненно важным элементом профилактики развития как ранних, так и  поздних лучевых осложнений прямой кишки является адекватная коррекция общесоматического статуса больных до начала лучевой терапии и назначение щадящей  диеты, лечебных  микроклизм, а, по показаниям, различных   медикаментозных средств, в том числе регулирующих  и  функцию кишечника. Эти мероприятия необходимо проводить также  во время облучения и в ближайшее время после его окончания (3).

При этом, например, при геморрагическом ректите весьма эффективными средствами терапевтического воздействия (24, 42) являются, в частности,  аргоноплазменная коагуляция, а также уже давно общеизвестное  безопасное и простое в исполнении  интраректальное применение 4% раствора формалина (2, 19, 23, 34, 38, 44).                                                                                                   

При лечении поздних лучевых осложнений со стороны прямой кишки, помимо медикаментозного сопровождения (1, 4, 9, 12, 26, 42, 47, 48), гипербарической оксигенации (45),  в     последнее время используется положительное иммуномодулирующее действие и соответствующее влияние на тканевую микроциркуляцию низкоинтенсивного лазерного излучения.  Именно его примененение приводит к сокращению сроков достижения положительного эффекта, снижению частоты повторных обострений, а также к увеличению продолжительности между началом ремиссии и обострением лучевых повреждений, а  системная лазеротерапия, включающая воздействие на основныезоны костно-мозгового кроветворения, приводит к еще более выраженным положительным эффектам (12).

Список литературы

1.Бардычев М.С., Кацалап С.М., Курпешева А.К. и др. «Диагностика и лечение местных лучевых повреждений». // Мед. радиол., 1992, т.37, №11, с. 12-14.

2. Бен-Суссан E, Antonietti M, G Савой, Эрве S, Ducrotte P, Lerebours E. Argon pS, P. Ducrotte, Lerebours Е. Аргон- плазменная  coagulation in the treatment of hemorrhagic коагуляции в лечении геморрагических radiation proctitis is efficient but requires a проктитов. // Eur J. Gastroenterol Hepatol Gastroenterol. Hepatol 2004; 16 (2): 131.

3. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Валькович А.А. и др. Профилактика лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шеки матки // Вопр. Онкологии, 1990, т. 36, №9, с. 1119-1120.

4. Габелов А.А., Холин В.В., Лубенец Э.Н. «Поздние лучевые повреждения прямой кишки». // Метод. рекомендации Минздрава СССР. Л., 1978, 18 стр. 5. Жаринов Г.М. «Лучевая терапия больных раком шейки матки в условиях модификации радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей». // Автореф. дис. … д-ра мед. наук, СПб, 1993, 30 с.                                            6 Козаченко В.П. «Клиническая онкогинекология». // Москва, Медицина, 2005, с. 373.                                                                                                                                 7. Жолкивер К.И. «Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии». // Мед. радиол. 1986, №3, с. 2-9.                                                                               8. Крикунова Л.И. «Лучевая терапия рака шеки матки». // Практ. Онкология, 2002, т.3, №3.                                                                                                     9. Лубенец Э.Н. «Поздние лучевые повреждения прямой кишки  у больных раком шейки матки в связи с использованием мегавольтной лучевой терапии». // Автореф. дис. …. канд. мед. наук, Л., 1973, 15с.                                                                             10. «Лучевая терапия в лечении рака». // Практическое руководство, ВОЗ, М.:Медицина, 2000, 338 с.                                                                                                                                 11. Павлов А.С., Костромина К.Н. «Рак шейки матки». // М., Медицина, 1983, 160 с.                                                                                                                                    12. Столяров И.В.,  Винокуров В.Л. «Проблемы больных после лечения рака шейки матки  (профилактика и лечение осложнений)». // Практическая онкология, т.3, №3, 2002, 220-227.                                                                                                            13. Холин В.В. «Оценка результатов лучевого и комбинированного лечения рака шейки матки». // Мед. радиол., 1978, №8, с. 75-78.                                                               14. Холин В.В. «Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей». // Л., Медицина, 1979, 224 с.                                                                                                                          15. В.В.Холин, Г.М.Жаринов, С.Ф.Вершинина, О.И.Дранькова « Методы прогнозирования, профилактики и учета лучевых повреждений мочевого пузыря и прямой кишки у больных раком шейки матки». // Метод. рекомендации, Л., 1985, 22 с  .                                                                                16. Ярмоненко С.П. «Радиобиология человека и животных»: // Изд. 3-е, М.: Высшая школа, 1988, 424 с.                                                                                                      17. Bacon, H.E.: «Radiation proctitis». // Radiology 29: 574-577, 1937.                                                             18. Basic clinical radiobiology for Radiation Oncologist. // Ed. G. Gordon Steel. London , 1993, 233 p.                                                                                                                                 19. Chautems RC, Delgadillo X, Руббиа-Брандт-L, Deleval JP, Марти M-CL, Roche B. Применение формальдегида при лечении Deleval JP, Marti M-CL, Roche application for haemorrhagic radiation-induced геморрагического пострадиационного  proctitis: a clinical and histologicalпроктита: клинические и гистологические исследования. // Colorectal Disease 2003; 5(1) : 24-28.Колоректальные  болезни,  2003; 5 (1): 24-28.                                                                                               20. Clark BG, Souhami L, Roman TN, Chappell R, Evans MDC, Fowler JF. The prediction of late rectal complications in patients treated with high dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997;38:989-993.                                                                                                             21. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M/ et al. «Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields». // Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys., 1996, Vol. 34, No 3, P. 697-708.                                                                                                    22. Gelfand, M.D., Tepper, M., Katz, L.A. et al.: Acute irradiation proctitis in man,development of eosinophilic crypt abscesses. // Gastroenterology 54: 401-411, 1968.                                                                                                                                                        23. Guilherme Cotti, Victor Seid, Sérgio Araujo, Afonso Henrique Silva e Souza Jr., Desidério Roberto Kiss and Angelita Habr-Gama. «CONSERVATIVE THERAPIES FOR HEMORRHAGIC RADIATION PROCTITIS: A REVIEW». // Rev. Hosp. Clín. Fac. Med. S. Paulo, 58(5):284-292, 2003.                                                                                                              24. GUL YA, PRASANNAN S, JABAR FM et al. «Pharmacotherapy for chronic hemorrhagic radiation proctitis».//  World J Surg., 2002; 26:1499-1502.                                                                 25. Hovdenak N, Fajardo LF, Hauer-Jensen M. Acute radiation proctitis: a sequential clinicopathologic study during pelvic radiotherapy. // Int. J. Radiat Oncol Biol Phys,  2000; 48:1111-1117.                                                                                                               26. KOCHHAR R., SRIRAM P.V., SHARMA S.C. et al. « Natural history of late radiation proctosigmoiditis treated with topical sucralfate suspension». // Dig Dis Sci 1999; 44:973-978.                                                                                              27. Pedersen D, Bentzen S, Overgaard J. Early and late radiotherapeutic morbidity in 442 consecutive patients with locally advanced carcinoma of the uterine cervix. // Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1994; 5:941-952.                                                                            28. Perez CA, Breaux S, Bedwinek JM, Madoc-Jones H, Camel M, Purdy JA, et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. II. Analysis of complications. //  Cancer, 1984;54:235-246.                                                                                 29. Pettersson F., Fotiou S. , Einhorn N., Silfverswдrd C. «Cohort study of long-term effects of radiation for cancer of the cervix. The second major malignancies in the pelvic organs of women irradiated for cervical cancer at Radiumhemmet 1914-1965». // Acta radiol. Oncol., мarch-april, 1985, 24 (2) :145-51.                                                                                                                        30. Pourquier H, Dubois JB, Delard R. Exclusive use of radiotherapy in cancer of the cervix: prevention of late pelvic complications. // Cervix, 1990;8:61-74.                                                           31. Reichelderfer M, Morrissey JF. Colonoscopy in radiation colitis. // Gastrointest Endosc 1980;26:41-43.                                                                                                                  32. Richter KK, Fink LM, Hughes BM, Sung CC, Hauer-Jensen M. Is the loss of endothelial thrombomodulin involved in the mechanism of chronicity in late radiation enteropathy? //Radiother Oncol, 1997;44:65-71.                                                                                              33. Roeske JC, Mundt AJ, Halpern H, Sweeney P, Sutton H, Powers C. et al. Late rectal sequelae following de®nitive radiation therapy for carcinoma of the uterine cervix: a dosimetric analysis. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:351-358.                                                                                      34. Saclarides TJ, King DC, Franklin JL, Doolas A. Formalin instillation for refractory radiation-induced hemorrhagic proctitis: Report of 16 patients. // Dis Colon Rectum 1996;39:196-199.                                                                                          35. Sedgwick DM, Ferguson A. Mast cells and eosinophils of the rectal mucosa in patients receiving radical or adjuvant radiotherapy for pelvic tumours. // Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:443-448.                                                                                                                   36. Sherman, L.E. « A reevaluation of the factitial proctitis problem». //  Am. J. Surg. 88: 773-779, 1953.                                                                                                             37. Shirouzu K., Isomoto H., T. Morodomi , Огата Y., Y. Араки, Kakegawa «Radiological rectal cancer developing after long-term follow-up».  // J.Clin Jpn oncol., October, 1994, 24(5), 294-8.                                                                                                                                                                     38. Silva RA, Correia AJ, Dias LM, Viana HL, Viani L. Argon plasma coagulation therapy for hemorrhagic radiation proctosigmoiditis. // Gastrointest Endosc 1999;50:221-224.                                                                                                          39. Sismondi P., Sinistrero G., Zola P. et al. «Complications of uterine cervix carcinoma treatments: the problem of uniform classification». // Radiother. Oncol., 1989, Vol. 14, P. 9-17.                                                                                                               40. Smith, J.C.: Carcinoma of the rectum following irradiation of carcinoma of the cervix. // Proc. Roy. Soc. Med. 55: 701-702, 1962.                                                                              41. Strockbine ME, Hancock JE, Fletcher CH. Complications in 831 patients with squamous cell carcinoma of the intact uterine cervix treated with 3000 rads or more whole pelvis radiation. // Am J Radiol.1970;108:293-304.                                                                                               42. Swaroop VS, Gostout CJ. Endoscopic treatment of chronic radiation proctopathy. // J Clin. Gastroenterol., 1998;27(1):36-40.                                                                                                                                                                              43. Todd J.F.: Rectal ulceration following irradia­tion treatment of carcinoma of the cervix uteri. Pseudocarcinoma of the rectum. // Surg. Gynec. Obstet. 67: 617-631, 1938.                                                                                                                                         44. Tsujinaka S. Formalin instillation for Tsujinaka С. Применение формалина при  лечении постлучевого  геморрагического radiation proctitis. Surg Innov 2005; 12(2) проктита. // Surg Innov. 2005; 12 (2): 123-8                                                                                         45. Warren DC, Feehan P, Slade JB, Cianci PE. Chronic radiation proctitis treated with hyperbaric oxygen. // Undersea Hyperbaric Med.1997:181-184.                                                           P.C. O'Brien / Radiotherapy and Oncology 60 (2001) 1±14 13.                                                                       46. Yeoh E, Sun WM, Russo A, lbanez L, Horowitz M. A retrospective study of the effects of pelvic irradiation for gynecological cancer on anorectal function. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:1003-1010.                                                                                                                                          47. YOUNG-FADOK T.M. «Successful and sustained treatment of chronic radiation proctitis with antioxidant vitamins E and C». // Dis Colon Rectum 2002; 45:150.                                                                                                                                    48. Zimmermann FB, Feldmann JJ. Radiation proctitis. Clinical and pathological manifestations, therapy and prophylaxis of acute and late injurious effects of radiation on the rectal mucosa. // Strahlenther Onkol 1998;174:85-89     .                                                                                                         P.C. O'Brien // Radiotherapy and Oncology 14 60 (2001) 1-14.