*99654*

К.х.н. Джумадуллаева С.А, Рахметова Г.Н.

Международный казахско-турецкий университет им.Х.А.Ясави, Казахстан

ЖИДКОФАЗНЫЙ СИНТЕЗ ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОНА В ПРИСУТСТВИИ ИОНИТНОГО КАТАЛИЗАТОРА

Гидразоны карбоновых кислот находят широкое применение в качестве физиологически активных веществ. Так например гидразон изоникотиновой кислоты-метазид (1,1-метилен-бис-изоникотиноилгидразин) является важнейшим противотуберкулезным препаратом [1].

Гидразоны синтезируют из соответствующих карбоновых кислот и их производных, получаемых главным образом, жидкофазным окислением углеводородного сырья перманганатом калия или азотной кислотой. Существующая технология производства метазида (1,1-метилен бис-изоникотиноилгидразин) базируется на шестистадийной схеме [2].

4-РуСН₃ → 4-РуС(СН₂ОН)₃ → 4-PyCООH →

4-РуСОС1→4-PyCOOC₂H₅→4-PyCONHNH₂→

→ 4-PyCONHNHСН₂NHNHСОРу-4

γ-Пиколиновую фракцию превращают в смесь метилольных производных, затем окисляют азотной кислотой, полученную изоникотиновую кислоту с помощью тионилхлорида переводят в хлорангидрид, путем алкоголиза которого переходят к сложному эфиру и взаимодействием последнего с гидразингидратом получают ГИНК, затем осуществляя формилирование последнего получают метазид.

К недостаткам таких процессов относится их многостадийность, образование взрывоопасных нитросоединений, связанное с применением азотной кислоты, использование в качестве реагента канцерогенного вещества-тионилхлорида. Более перспективным представляется одностадийный способ получения гидразонов из нитрилов. Но работы в этом направлении исчисляются единицами [3].

Целью настоящего исследования является изучение возможности синтеза изоникотиноилгидразона-метазида из 4-цианпиридина в присутствии анионита АВ-17-8(ОН).

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником вводят 4-цианпиридина и гидразингидрата. Затем в смесь помещают воздушно-сухого анионита АВ-17-8 в ОН-форме и приливают дистиллированной воды. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре 90 ⁰С, после растворения нитрила вводят сухой формальдегид и продолжают нагревать 1,5-2 часа при постоянном перемешивании. По истечении данного времени смесь охлаждают и отфильтровывают анионит от жидкой части. После отстаивания фильтрата выпавший осадок метазида промывают от формальдегида холодной дистиллированной водой, и в конечном итоге производят промывку этиловым спиртом. Водную фракцию упаривают досуха. Получают метазид с температурой плавления 206 °С после перекристаллизации из этанола.

Определение метазида основано на окислении йодом гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде.

После опыта высушенные образцы метазида, ГИНК измельчали в агатовой ступке, выдерживали над Р₂О₅, таблетировали с КВr в соотношении 1:100 и снимали ИК-спектры на спектрометре "Jasco" IR-810 (Япония). КВr марки "ч" перекристаллизовывали и сушили при 160 °С до полного исчезновения полосы поглощения в области 3400-1640 см^-1.

Мы предполагали, что при введении в реакционную зону одновременно 4-цианпиридина, гидразингидрата и формальдегида, в присутствии анионита, основным продуктом реакции будет метазид:

4-PyCN + N₂H₄• Н₂0 + СН₂0 + Н₂0 → 4-PyCONHNHCH₂NHNHOCPy-4

Метазид

Можно предположить, чтогидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) является промежуточным продуктом синтеза метазида из 4-цианпиридина:

4-PyCN + N₂H₄ + Н₂0 → 4-PyCONHNH₂

4-PyCONHNH₂+ СН₂0 → 4 -PyCONHNHCH₂NHNHOCPy-4

Как уже было показано нами ранее [4], оптимальными условиями реакции гидразинолиза 4-цианпиридина в присутствии анионита АВ-17-8 с образованием ГИНК является массовое соотношение 4-PyCN:N₂H₄: Кт:Н₂0=1:0.72:2 : 8 (масс), температура 90 °С, продолжительность опыта 2 ч.

В связи с этим нами изучены условия протекания реакции формилирования ГИНК. Более детально было изучено влияние различных факторов на поведение ГИНК в исследуемом процессе.

С повышением количества формальдегида в исходной смеси от 1,0 до 2,0 г выход ГИНК возрастает. Однако дальнейшее увеличение концентрации этого реагента приводит к снижению селективности процесса, вероятно за счет протекания побочных процессов конденсации, наблюдавшихся при гомогенном щелочном катализе (рис.1а).

Для завершения реакции достаточно 1,5-часового перемешивания, так как с увеличением времени контакта до 2,5 часов выход метазида уменьшается из-за протекания гидролиза ГИНК (рис. 1 б).

Одним из основных факторов, влияющих на ход процесса, является температура процесса, повышение которой от 70 до 90°С влечет за собой возрастание выхода метазида. Дальнейшее повышение температуры не приводит к увеличению выхода метазида (рис. 1 в).

50

70

90

40

600

80

50

70

90

Рис.1 Влияние концентрации формальдегида (а), продолжительности опыта (б) и температуры (в) наформилирование гидразида

а

поглощение

поглощение

Рис.2. ИК-спектры ГИНК (а) и метазида(б)

Нами сняты ИК-спектры ГИНК и метазида. В ИК-спектре ГИНК (рис.2а) в области 1300-1700см^-© наблюдаются очень интенсивные полосы с частотами 1350, 1675см^-1, относящиеся к валентным колебаниям C-N и С=0 групп. Полосы с частотами 1420, 1500, 1560 и 1600 см^-1 характеризуют скелетные колебания пиридинового кольца, а полоса с частотой 1630 см^-1 обусловлена ножничными колебаниями NH₂ группы.

В ИК-спектре полученного метазида (рис.2б) наблюдаются сильные полосы поглощения с частотами 1100 и 1400 см^-1, характеризующие соответственно валентные колебания N-N и C-N связей. Полосы с частотами 1420, 1460, 1570 и около 1600 см^-1 относятся к скелетным колебаниям пиридинового кольца. Ряд полос в области 1380-1500 см^-1 относятся к деформационным колебаниям СН₂группы. Широкая полоса в области 1600-1700 см^-1 соответствует деформационным колебаниям ОН - групп воды.

Таким образом, нами впервые показаны возможность синтеза практически важного препарата метазида в присутствии ионообменной смолы АВ-17-8(ОН).

Литература

1. Государственная фармакопея СССР.Изд.10 М.: Медицина, 1969,1080с.

2. Рубцов М.В., Байчиков А.Г., Синтетические химико-фармацевтические препараты М.:Медицина,1971,184 с.

3. Китаев Ю. П., Бузыкин Б. И. Гидразоны. М.: Наука, 1974,406 с.

4. ДжумадуллаеваС.А.,Джумакаев К.Х. Конверсия нитрилов в гидразиды на полимерных катализаторах. Материалы докл.Междун.науч.техн.конф. «Наука-образование-производство в решении экологических проблем» Уфа: УРАТХ,1999,c.73-75