*99654*
К.х.н. Джумадуллаева С.А, Рахметова Г.Н.
Международный казахско-турецкий университет
им.Х.А.Ясави, Казахстан
ЖИДКОФАЗНЫЙ СИНТЕЗ ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОНА В ПРИСУТСТВИИ
ИОНИТНОГО КАТАЛИЗАТОРА
Гидразоны
карбоновых кислот находят широкое применение в качестве физиологически активных
веществ. Так например гидразон изоникотиновой кислоты-метазид (1,1-метилен-бис-изоникотиноилгидразин)
является важнейшим противотуберкулезным
препаратом [1].
Гидразоны синтезируют из
соответствующих карбоновых кислот и их производных, получаемых главным образом,
жидкофазным окислением углеводородного сырья перманганатом калия или азотной кислотой. Существующая технология производства метазида (1,1-метилен бис-изоникотиноилгидразин) базируется на шестистадийной схеме [2].
4-РуСН3 → 4-РуС(СН2ОН)3 →
4-PyCООH →
4-РуСОС1→4-PyCOOC2H5→4-PyCONHNH2→
→ 4-PyCONHNHСН2NHNHСОРу-4
γ-Пиколиновую фракцию превращают в смесь метилольных производных, затем окисляют азотной кислотой, полученную изоникотиновую кислоту
с помощью тионилхлорида переводят в хлорангидрид,
путем алкоголиза которого переходят к сложному эфиру и взаимодействием
последнего с гидразингидратом получают ГИНК, затем осуществляя формилирование
последнего получают метазид.
К недостаткам таких процессов относится их многостадийность, образование взрывоопасных
нитросоединений, связанное с применением азотной кислоты, использование в качестве реагента канцерогенного вещества-тионилхлорида. Более перспективным представляется одностадийный способ получения гидразонов из нитрилов. Но работы в
этом направлении исчисляются единицами [3].
Целью настоящего исследования является изучение возможности синтеза изоникотиноилгидразона-метазида из 4-цианпиридина в
присутствии анионита АВ-17-8(ОН).
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную
механической мешалкой, термометром и обратным холодильником вводят 4-цианпиридина и
гидразингидрата. Затем в смесь помещают воздушно-сухого анионита АВ-17-8 в ОН-форме и приливают дистиллированной воды.
Реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре 90 0С, после растворения нитрила вводят
сухой формальдегид и продолжают нагревать 1,5-2 часа при постоянном перемешивании. По
истечении данного времени смесь охлаждают и отфильтровывают анионит от жидкой части. После отстаивания фильтрата выпавший осадок
метазида промывают от формальдегида холодной дистиллированной водой,
и в конечном итоге производят промывку этиловым спиртом. Водную
фракцию упаривают досуха.
Получают метазид с температурой
плавления 206 °С после перекристаллизации из этанола.
Определение метазида основано на окислении
йодом гидразида изоникотиновой кислоты и
формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде.
После опыта высушенные образцы метазида, ГИНК измельчали в агатовой ступке,
выдерживали над Р2О5, таблетировали с КВr в соотношении 1:100 и
снимали ИК-спектры на спектрометре "Jasco" IR-810 (Япония). КВr марки "ч"
перекристаллизовывали и сушили при 160 °С до полного исчезновения полосы
поглощения в области 3400-1640 см-1.
Мы предполагали, что при введении в реакционную зону одновременно
4-цианпиридина, гидразингидрата и формальдегида, в присутствии анионита,
основным продуктом реакции будет метазид:
4-PyCN
+ N2H4• Н20 + СН20
+ Н20 → 4-PyCONHNHCH2NHNHOCPy-4
Метазид
Можно предположить, чтогидразид
изоникотиновой кислоты (ГИНК) является промежуточным продуктом синтеза метазида из 4-цианпиридина:
4-PyCN + N2H4 + Н20 →
4-PyCONHNH2
4-PyCONHNH2+ СН20 →
4 -PyCONHNHCH2NHNHOCPy-4
Как уже было показано нами ранее [4], оптимальными условиями реакции
гидразинолиза 4-цианпиридина в присутствии анионита АВ-17-8 с образованием ГИНК
является массовое соотношение 4-PyCN:N2H4: Кт:Н20=1:0.72:2
: 8 (масс), температура 90 °С, продолжительность опыта 2 ч.
В связи с этим нами изучены условия протекания реакции формилирования ГИНК. Более детально было
изучено влияние различных факторов на поведение ГИНК в исследуемом процессе.
С повышением количества формальдегида в исходной смеси от 1,0 до 2,0 г выход
ГИНК возрастает. Однако дальнейшее увеличение концентрации этого реагента
приводит к снижению селективности процесса, вероятно за счет протекания
побочных процессов конденсации, наблюдавшихся при гомогенном щелочном катализе
(рис.1а).
Для завершения реакции достаточно 1,5-часового перемешивания, так как с
увеличением времени контакта до 2,5 часов выход метазида уменьшается из-за
протекания гидролиза ГИНК (рис. 1 б).
Одним из основных факторов, влияющих на ход процесса, является температура
процесса, повышение которой от 70 до 90°С влечет за собой возрастание выхода
метазида. Дальнейшее повышение температуры не приводит к увеличению выхода
метазида (рис. 1 в).
50 70 90 40 600 80
50 70 90
Рис.1 Влияние концентрации
формальдегида (а), продолжительности
опыта (б) и
температуры (в) наформилирование гидразида
а поглощение
Рис.2. ИК-спектры ГИНК (а) и
метазида(б)
Нами сняты ИК-спектры ГИНК и метазида. В ИК-спектре ГИНК (рис.2а) в области 1300-1700см-©
наблюдаются очень интенсивные полосы с частотами 1350, 1675см-1,
относящиеся к валентным колебаниям C-N и С=0 групп. Полосы с частотами 1420, 1500, 1560 и
1600 см-1 характеризуют скелетные колебания пиридинового кольца, а
полоса с частотой 1630 см-1 обусловлена ножничными колебаниями NH2 группы.
В ИК-спектре полученного метазида (рис.2б) наблюдаются сильные полосы
поглощения с частотами 1100 и 1400 см-1, характеризующие
соответственно валентные колебания N-N и C-N связей. Полосы с частотами 1420, 1460, 1570 и около
1600 см-1 относятся к скелетным колебаниям пиридинового кольца. Ряд
полос в области 1380-1500 см-1 относятся к деформационным колебаниям
СН2группы. Широкая полоса в области 1600-1700 см-1
соответствует деформационным колебаниям ОН - групп воды.
Таким образом, нами впервые показаны возможность синтеза практически важного препарата
метазида в присутствии ионообменной смолы АВ-17-8(ОН).
Литература
1. Государственная фармакопея СССР.Изд.10 М.: Медицина, 1969,1080с.
2. Рубцов М.В., Байчиков А.Г., Синтетические химико-фармацевтические препараты
М.:Медицина,1971,184 с.
3.
Китаев Ю. П., Бузыкин Б. И. Гидразоны.
М.: Наука, 1974,406 с.
4.
ДжумадуллаеваС.А.,Джумакаев
К.Х. Конверсия нитрилов в гидразиды на полимерных катализаторах. Материалы
докл.Междун.науч.техн.конф. «Наука-образование-производство в решении
экологических проблем» Уфа: УРАТХ,1999,c.73-75