Зайцев О.І., Жуковіна О.В., Антонова Л.В., Гладух Є.В.

Національний фармацевтичний університет

Математичне прогнозування іонообмінного заміщення у

системі «Бар-цеоліт» при створенні комплексних

препаратів пролонгованої дії

Серед різних методів лікування різноманітних захворювань органів шлунково-кишкового тракту важливе місце займають сорбційні методи. Ці методи засновані на процесах адсорбції, які характеризуються поглинанням одного або кількох компонентів з газової та рідинної фази твердим тілом (адсорбентом). До таких адсорбентів відносяться: активоване вугілля, глини та неорганічні гелі – силікагелі. Крім вказаних адсорбентів високі адсорбційні властивості мають кристалічні алюмосилікати – цеоліти. Вони зустрічаються в природі (природні), а також можуть бути одержані синтетичним способом (синтетичні).

Підтвердження сорбційних властивостей цеоліту NaA відносно мікробних екзо- і ендотоксинів є його фармакологічним обґрунтуванням використання за антитоксичним призначенням при кишкових інфекціях, патогенез яких обтяжений вираженим інтоксикаційним ефектом. Але при цьому слід враховувати, що виникнення і клінічний перебіг кишкових інфекцій визначає збудник з його патогенними властивостями. У відповідності з цим раціональне лікування кишкових інфекцій повинно поєднувати антимікробну та антитоксичну фармакотерапію. Відмінною ознакою синтетичних цеолітів є виражена здатність до іонного обміну, що не залежить від змін рН середовища. За цими ознаками кишковий тракт у відповідних відділах характеризується як кислими, так і лужними показниками рН. Враховуючи це, припустимо, що в разі сорбційного навантаження цеоліту NaA антимікробним лікарським засобом у кислому середовищі він повільно буде вивільняти лікарський препарат, проявляючи антимікробну дію на збудника захворювання, а в лужному середовищі, де проходить всмоктування токсичних речовин, адсорбувати їх на собі. В разі правомірності такого теоретичного посилання можлива розробка оригінального лікарського препарату з бінарними фармакологічними властивостями, що поєднують антимікробну і антитоксичну здатність.

Іонообмінна здатність синтетичного цеоліту дозволяє включати в свою структуру різні катіони біологічно –активних речовин (БАР). При такому іонообміну з’єднаний катіон БАР з цеолітом має великий інтерес. По-перше, зв’язаний катіон БАР потрапляє до організму людини і не проявляє активність, поки не пройде зворотний іонообмін, а, по-друге, зворотний іонообмін проходить тривалий час і тому можна очікувати пролонговане звільнення і, як наслідок, дію.

Останнє сприяє підвищенню вихідної активності БАР (декаметоксину) у 2-4 рази. В іонозв’язаній формі декаметоксину з цеолітом відмічений ефект 14-кратного підвищення вихідної антимікробної активності антисептика можна пояснити тим, що на фіксованій поверхні цеоліту декаметоксин додатково адсорбує мікробні клітини і імовірно внаслідок часткового руйнування їхньої клітинної стінки забезпечує підвищений ефект пенетрації, що призводить до збільшеного за кількістю проникнення декаметоксину у цитоплазму бактеріальної клітки.

У проведених дослідах іонообмінного заміщення катіонів біологічно-активних речовин з Na⁺ цеоліту, нами була встановлена насиченість речовин в цеоліті. На наш погляд, ця обмеженість виникла у зв’язку із заповнюванням катіонами БАР поверхні часток цеоліту. Катіони БАР мають достатньо велику мольну масу (480- 770г/моль) і, наслідок цього, великі розміри молекул. В свою чергу, порожнини часток цеоліту типу NaA мають діаметр розміром 4-10 Å. Саме із-за цієї умови катіони БАР не можуть проникати у порожнини цеоліту і тому процес іонообміну проходить тільки з поверхневими Na-іонообмінними катіонами цеоліту.

Розглядаючи структуру кристала цеоліту встановлено, що кристали цеоліту NaA утворюються з елементарних комірок, складу:

12·Na·(AlO₂)₁₂·(SiO₂)₁₂·27H₂O

В цій комірці знаходиться 12 іонообмінних катіонів Na, які можуть заміщатися іншими катіонами. Але комірка являє собою в об'ємі зрізаний октаедр і тому має, так назві, α-порожнини діаметром 11,4 Ǻ та β-порожнини діаметром 6,6 Å. В α-порожнині зосереджено 8 катіонів Na, а в β-порожнинах – три. Один катіон Na⁺ знаходиться в чотирьох-членному кільці і має найбільшу доступність до іонообміну.

Таким чином, в іонообмінному заміщенні бере участь тільки один катіон Na елементарних комірок, які розташовані на поверхні частки кристалів цеоліту.

Для визначення діаметра часток цеоліту, які існують у розчині, нами були проведені досліди сендиментаційним методом. Отримані результати доказують наявність у розчині часток меншого діаметру (табл. 1), ніж у сухому стані. Це пов'язано із набуханням часток цеоліту та їх подрібненням.

Таблиця 1

Результати дослідів визначення діаметру

часток цеоліту в розчині

Показник	Номер проби
	№ 1	№ 2	№ 3	№ 4	№ 5
Швидкість відстою, мм/год	3,45	2,9	3,17	2,64	3
Діаметр часток, мкм	1,2	1,1	1,15	1,05	1,12
Значення критерію Рейнольдса, Re·10^6	1,4	1,1	1,25	0,95	1,15

Для підтвердження визначеного діаметра часток цеоліту нами проведені кристалографічні дослідження порошку цеоліту. Форму і розмір часток цеоліту вивчали за допомогою мікроскопа МИН-8 (збільшення 600). Дані мікроскопії показують, що досліджуваний цеоліт являє собою полідисперсний порошок шароподібної форми із розміром діаметра часток1¸1,3мкм.

Ідеалізуючи частку цеоліту шароподібної форми, можна розрахувати масу частки, а через мольну масу елементарних комірок – загальну (N_e^з) кількість елементарних комірок у частці цеоліту.

У наступному розрахунку потрібно було визначити діаметр елементарних комірок, які розташовуються в частці цеоліту діаметром d_ч кількістю N_ек. Графічна інтерпретація проведеного розрахунку представлена на рис. 1.

Кількість елементарних комірок в і-му шарі розраховували таким чином:

,

де - кількість елементарних комірок у i-му шарі;

- діаметр елементарної комірки цеоліту.

Рис. 1 Графічна інтерпретація до розрахунку

кількості БАР, залученого при іонообміні цеолітом

При переході на і+1 шар накопичуємо кількість елементарних комірок (розрахункова):

,

де - кількість елементарних комірок в частці цеоліту.

Розраховуємо до тих пір, поки діаметр шару дорівнюватиме діаметру часток цеоліту, зрівнюємо кількість елементарних комірок. Якщо розрахункова кількість елементарних комірок більше загальної, то треба збільшити діаметр комірки, а в іншому випадку зменшити.

Таким чином, підбираючи діаметр елементарної комірки методом послідовного наближення (метод “золотого січення”), розрахунок проводиться до рівності загальної та розрахункової кількості елементарних комірок в частці заданого діаметра.

В результаті розрахунку було визначено діаметр елементарної комірки. Він встановлює 13,263 Å.

Якщо порівнювати його з літературними даними, в якому цей діаметр дорівнює 12,32 Å, то можна зробити висновок про адекватність виконаних розрахунків.

Разом з цим у розрахунках визначилась кількість елементарних комірок, розташованих на поверхні частки цеоліту. При заміщенні катіонів Na⁺ поверхневих елементарних комірок на катіони БАР виникає можливість оцінки максимальної кількості вмісту БАР в комплексах “БАР-цеоліт”:

,

де [БАР]_Z – кількість БАР на цеоліті, мас. долі;

N_e^N – кількість елементарних комірок на поверхні цеоліту;

M_БАР – мольна маса БАР, кг/кмоль;

V_БАР – валентність катіона БАР;

N_e^P – кількість елементарних комірок в частці цеоліту;

M_e – мольна маса елементарної комірки цеоліту, кг/кмоль;

M_Na – мольна маса натрію, кг/кмоль.

В табл. 2 наведені розрахункові дані максимального вмісту БАР, з'єднаних з цеолітом іонообміном на поверхні часток.

Таблиця 2

Розрахункові дані максимального вмісту БАР в цеоліті,

пов'язаних іонним обміном.

№	Назва БАР	Розрахунковий максимальний вміст,%
1.	Доксицикліну гідрохлорид	0,15¸0,02
2.	Еритроміцину фосфат	0,075¸0,003
3.	Тетрацикліну гідрохлорид	0,15¸0,02
4.	Стрептоміцину сульфат	0,025¸0,001
5.	Декаметоксину	0,11¸0,02

При порівнянні розрахункового вмісту, наприклад, для декаметоксину, з кількісним вмістом визначеною відповідною методикою, видно, що теоретичні міркування достатньо близько (з погрішністю до 7%) описують природу іонообмінних процесів на цеоліті катіонами БАР.

Таким чином, представлене теоретичне обґрунтування та розроблена математична модель дозволяють прогнозувати кількісний вміст БАР в цеоліті, що є важливим при розробці нових лікарських препаратів на основі іонообмінної здатності цеоліту.