РОЛЬ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ

Панова Л.Д., Чугунова О.Л., Панов П.В., Гатиятуллин Р.Ф, Улеманова С.А.

Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Российский государственный медицинский университет, Москва

По мере улучшения выхаживания глубоко недоношенных детей бронхолегочная дисплазия (БЛД) встречается все чаще и может приводить в ряде случаев к тяжелым мультиорганным осложнениям с высокой инвалидизацией и летальностью (11-36%) на первом году жизни (Allen J., Zwerdling R., Ehrenkranz R. et all., 2003; Short E.J., Kirchner H.L., Asaad G.R. et all., 2007; Козарезов С.Н., Овсянников Д.Ю., 2010). Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития, диагностике, профилактике и лечении БЛД, существует ряд научно-практических проблем данной патологии у детей грудного и раннего возраста. Недостаточно изучены иммуногенетические механизмы, определяющие формирование БЛД, влияющие на тяжесть течения и исход заболевания. Как обсуждалось A. Jobe and E.Bancalary (2001), генетические факторы возможно способствуют развитию БЛД. Ряд авторов считают БЛД многофакторным гетерогенным заболеванием, вариантом хронического заболевания легких новорожденных с преимущественно генетическим влиянием, изучаются гены с мультифакториальными функциями (Пузырев В.П., Огородова Л.М., 2010).

Целью настоящей работы явилось изучение влияния перинатальных, в том числе иммуногенетических, факторов на развитие БЛД у недоношенных новорожденных для поиска современных методов профилактики и снижения тяжести поражения легких.

Материалы и методы исследования. Ретро- и проспективное исследование: 460 глубоконедоношенных новорожденных, находившихся на лечении в Республиканском неонатальном центре с 2006 по 2011 года. Основную группу составил 104 недоношенный новорожденный с диагнозом БЛД, а группа сравнения - 356 маловесных детей, не имевших хроническую патологию легких.

Диагностические и классификационные критерии БЛД, предложенные впервые в 1967 году W.H. Northway, многократно менялись (Jobe А.Н. и Bancalari Е., симпозиум NIHD/NHLBI, 2001), получили свое современное отражение в 2008 году на XVIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в г. Екатеринбурге (Овсянников Д.Ю., 2008; Геппе Н.А. и др., 2009), а также в научно-практической программе БЛД (Н.Н. Володин, А.Г. Чучалин, Н.А. Геппе, 2011) и были взяты в основе диагностики в нашем исследовании. Критерии включения в основную группу исследования: срок гестации менее 32 нед., возраст старше 1 мес., наличие БЛД, согласие родителей. Критерии исключения: срок гестации более 32 недель, возраст меньше 1 мес, независимость от кислорода в возрасте 28 сут. жизни, отсутствие БЛД, несогласие родителей.

Анализировались материнский анамнез (медико-социальный статус семьи, экстрагенитальные и гинекологические заболевания у матери, течение беременности и родов) и неонатальные факторы риска формирования БЛД (тяжесть состояния при рождении, эндотрахеальное применение сурфактанта, длительность и параметры ИВЛ, функционирование открытого артериального протока, нозокомиальное инфицирование, нутритивная поддержка, данные лучевой диагностики др.). Изучено распределения генов HLA-региона у недоношенных младенцев с БЛД. Иммуногенетическое исследование включало серологическое типирование HLA-локусов А, B (комплиментзависимый микролимфоцитотоксический тест по методу Терасаки с использованием гистотипирующих сывороток фирм «ГИСАНС», Санкт-Петербург); HLA-ДНК– типирование для локуса DRB1 (метод ПЦР с сиквенс-специфическими праймерами PSR-SSP фирмы «Protrans», Германия; с амплификатором «GENIUS 500310»).

Статистическую обработку результатов исследования проводили в операционной среде Windows ХР с использованием программы «STATISTICА 6.0». Наличие и отсутствие ассоциации риска БЛД с перинатальными факторами и HLA-локусами оценивалось по величине относительного риска (Relative Risk – RR) по методу Woolf. Значение RR не менее 2,0 учитывалась как положительная ассоциация. Статистическую достоверность определялась по точному двухстороннему критерию Фишера.

Результаты исследования. Несмотря на увеличение количества маловесных детей в Неонатальном центре с 75 в 2006 году (14,7%) до 113 в 2011 году (20,5%), частота формирования БЛД у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель, находившихся на ИВЛ или получивших другую респираторную терапию в неонатальном периоде снизилась с 31% в 2006 году до 21,4% в 2011 году, что объясняется изменением критериев диагностики БЛД и улучшением методов респираторной, нутритивной поддержки и неонатального ухода. Подавляющее большинство больных (более 75%) приходилось на детей с экстремально низкой массой тела.

Установлено, что развитие респираторных расстройств у новорожденных с последующим формированием БЛД происходило под влиянием различных неблагоприятных факторов. Так, в семьях основной группы значимо чаще встречались вредные привычки: курение матерей до, во время беременности и кормления грудью, злоупотребление алкоголем (25,5% против 9,6%; χ² = 16,03; р=0,0006), бронхолегочные (27,6% против 10,2%; χ² = 18,2; р=0,0005) и аллергические заболевания (18,4% против 4,5%; χ² = 19,5; р=0,0005), воспалительные заболевания почек (9,1% и 2,3%; χ² =8,5; р=0,005) и женской половой сферы с обострением во время беременности и развитием хориоамнионита (29,6% и 9,6%; χ² =24,3; р=0,0005), инфицированность внутриклеточными возбудителями (р<0,05). Отягощенный акушерский анамнез: аборты, выкидыши, мертворождения, невынашивание (50% и 23,9%; χ² =24,1; р=0,0005), неблагоприятное течение беременности: угроза прерывания, гестоз, хроническая фетоплацентарная недостаточность, аномальное положение плаценты и патология родов (отслойка плаценты, оперативное родоразрешение) встречались значительно чаще у матерей основной группы (43,9% и 16,6%; χ² = 31,5; р=0,0005).

Как известно, неблагоприятное течение анте- и интранатального периодов способствует задержке роста и дифференцировки легких и бронхов, нарушению формирования сурфактантной системы у плода и нарушению дыхания у новорожденного (Berger T, Bachmann II, Adams M, Schubiger G., 2004). В основной группе 93,9% пациентов родились в асфиксии, причем каждый четвертый - тяжелой степени (р<0,05). В соматической патологии у обеих групп детей превалировал синдром дыхательных расстройств, однако в основной группе достоверно чаще регистрировались тяжелые респираторные нарушения, в том числе болезнь гиалиновых мембран. Подтверждены ранее известные факторы риска развития БЛД: принадлежность к мужскому полу (71,4%) и ИВЛ более 6 суток (61,2% против 29,8%; χ² = 31,7; р=0,0005) с подачей воздушно-кислородной смеси, содержащей от 60 до 90% кислорода. В среднем ИВЛ у детей с БЛД проводилась в течение 24 суток, в 1,5 раза чаще использовались высокие значения пикового давления на вдохе (более 25см вод.ст.). В группе сравнения достаточно было применение газовой смеси с 35% кислородом через назальные канюли или в кислородной палатке. Обращала на себя внимание высокая частота перинатального повреждения центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, а также органов зрения у пациентов с БЛД, а также внутриутробного и нозокомиального инфицирования. Так, функционирующий открытый артериальный проток встречался у 23,5% младенцев (против 8%; χ² =16,4; р=0,0006), ретинопатия недоношенных – у 48% (против 25,1%; χ² =17,9; р=0,0005), легочная гипертензия у 12,2%, детей основной группы. Церебральная ишемия имела место практически у всех маловесных детей, а перивентрикулярная лейкомаляция – у трети детей основной группы, достоверно чаще диагностировались внутрижелудочковые кровоизлияния III – IY степени, бактериальный сепсис новорожденного. Дети, имеющие риск развития БЛД в связи с низкой толерантностью к энтеральной нагрузке нуждались в более длительном частичном парентеральном питании, чем маловесные новорожденные с респираторным дистресс синдромом.

В группе недоношенных младенцев с БЛД отмечено повышение частоты встречаемости HLA - специфичностей А28 (26,7% против 2,4% в контрольной группе, RR=12,85), В21 (13,3% против 4,7%, RR=3,2), В22 (RR=2,52), В14 (6,7% против 2,8%, RR=2,52), В17 (20% против 10%, RR=2,23), В12 (26,6% против 14,5%, RR=2,11), DRB1*07 (40% против 23,4%, RR=2,18), DRB1*09 (6,7% против 2,13%, RR=3,29), DRB1*13 (40% против 18,1%, RR=3,02) (р<0,05). Минимальными и достоверными среди значений относительного риска оказались В18 (RR=0,08), В8 (RR=0,34), В16 (RR=0,42), DRB1*04 (RR=0,11), DRB1*11 (RR=0,28) (р< 0,05).

Выводы. Высока частота формирования БЛД у глубоко недоношенных младенцев (от 20 до 30%), с некоторой тенденцией к снижению в связи с изменением критериев диагностики и совершенствованием методов респираторной и нутритивной поддержки.

Наиболее значимыми материнскими факторами риска БЛД у недоношенных с экстремально и очень низкой массой тела являются отягощенный анамнез по бронхиальной астме, алкоголизм, табакокурение, отягощенный акушерский анамнез и хориоамнионит.

Неонатальные факторы риска развития БЛД: ИВЛ более 6 суток, оксигенотерапия с высокой концентрацией кислорода, обширные внутрижелудочковые кровоизлияния, ОАП, мужской пол.

Установлена положительная ассоциация между развитием БЛД у недоношенных младенцев и определенными группами аллелей А, В, DRB1 локусов HLA-региона, что говорит о вероятном влиянии генов главного комплекса гистосовместимости на формирование данной патологии.

Следует продолжить медико-генетическое исследование. Возможно, полученные результаты повлияют на выбор тактики ведения данных больных.