Нейрохимические основы метаболической терапии эпилепсии
В.К.Поздеев
ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 15/17, тел. (812) 234-57-20, +7(911)984-17-52. e-mail: vkpozdeev@mail.ru
Целью данной работы было исследование
дисбаланса медиаторных систем головного мозга при эпилепсии. Обследованы 74
пациента страдающие височной эпилепсией Выявлено преобладание возбуждающих
(глутаматергической , аспартатергической)
и недостаточность тормозных (ГАМК-ергической, таурина) систем. Гиперактивация
глутаматергической системы формирует экзайтотоксичность: вход Са2+ через NMDA-каналы; массивное поступление в клетку оксида азота (парализующее
энергетический обмен); дисфункцию митохондрий; оксидантный стресс; осмотическое
набухание, апоптоз. Гепатоцеребральная энцефалопатия, потенцируемая медикаментозным
поражением печени, формирует гипергомоцистеинемию.Активация тормозных систем –
ГАМК-ергической и таурина компенсирует пароксизм. Для коррекции этих
патологических проявлений рекомендована метаболическая терапия: антиоксидантная ( витамины А, С, альфа-токоферол), терапия таурином и гипергомоцистеинемии (витамины В6, В12, фолиевая кислота).
The purpose of this work was investigated the imbalance
of brain neurotransmitter systems in the pathogenesis of the epilepsy. 74
patients, who suffered from temporal epilepsy, were examined. It was revealed
the predominance of overactive excitation (glutamic acid and aspartic acid) and
insufficiency of inhibition (GABA and taurine). The excessive activation of
glutamatergic neurotransmission causes excitotoxicity, which is manifested with
calcium influx through NMDA channels, increased formation of nitrogen oxide,
paralyzing energy metabolism, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, osmotic
swelling, apoptosis. Hepatocerebral encephalopathy, which is potentiated by
drug-induced liver toxicity, develops the hyperhomocysteinemia. The activation
of inhibitory neurotransmission (GABA-ergic, taurine) counteracts the paroxysm.
To correct the described pathologic manifestation must be recommended the
following metabolic therapy: antioxidant therapy (vitamin A, vitamin C and
alpha-tocopherol), the therapy with taurine and hyperhomocysteinemia (vitamin
B6, vitamin B12, and folic acid).
Ключевые слова:
эпилепсия, экзайтотоксичность, гипергомоцистеинемия, медиаторы, терапия. Keywords: epilepsy, excitotoxiciy,
hyperhomocysteinemia, neurotransmitters, therapy.
Содержание биологически активных веществ и продуктов
их инактивации в определенных отделах ликворной системы отражают метаболизм близлежащих структур
мозга [27]. Нами [11-14] обследованы 74
пациента с височной эпилепсией, в клинической картине которых наблюдались ауры,
абсансы, большие судорожные припадки. Первые 10 мл ЦСЖ направлялись в
клиническую лабораторию, а в последующих порциях СМЖ и биоптатах головного
мозга (получаемых при удалении очагов эпилептогенеза или опухолей) определялись
уровни нейроактивных аминокислот.
Результаты
и их обсуждение. В структурах
височной доли с высокой эпилептической активностью для аминокислот, возбуждающих нейронную активность (глутамата и аспартата), характерно большое колебание
концентраций. Уровни продуктов их амидирования - глутамина (Глн) и аспарагина (Асн) - колеблются еще в
большей степени. Так, концентрация глутамата (Глу) в различных участках коры височной
доли колебалась в пределах 5,8-13,4 мкмоль/г. Концентрация Глн изменялась в большей степени: в
верхневисочной извилине от 0,7 до 10,3 мкмоль/г; в гиппокампе 0,8-8,0; в миндалине
1.2-8,3 мкмоль/г. Концентрация аспартата
(Асп) колебалась от 0,3 до 3,0 мкмоль/г; Асн
- от 0,0 до 2,85 мкмоль/г. Концентрация гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в верхневисочной и
парагиппокампальной извилинах также подвержена очень большим колебаниям – от
0,5 до 3,3 мкмоль/г. В нижневисочной извилине относительно низкие (1,31±0,30 мкмоль/г),
в полюсе височной доли (2,8±1,1 мкмоль/г) относительно нормальные средние
величины (в биоптатах височной доли больных опухолями головного мозга – от 2,01
до 2,98 мкмоль/г). При тотальной статистической обработке этих данных в коре
височной доли уровень ГАМК снижен на
34-49% (за исключением полюса, где сохраняются относительно нормальные
величины) , Асп всюду снижен на 45-63%. Средние статистические величины содержания
таурина (Тау) по структурам колеблются мало (в пределах нормальных величин): 1,51±0,58 мкмоль/г в парагиппокампальной извилине; 1,64±0,43 мкмоль/г в полюсе
височной доли. При кластерном анализе в верхневисочной и парагиппокампальной
извилинах выявляются подсовокупности с низким и высоким содержанием Тау. Уровень глицина (Гли) в большинстве
структур коры височных долей повышен на 52-210% - от 0,90±0,16 в парагиппокампальной
извилине до 2,20±1,48 мкмоль/г в полюсе височной доли (относительная норма –
0,58-0,83 мкмоль/г) [12]. В зонах с
высокой эпилептической активностью Van Gelder и соавторы [31] также
выявили снижение уровней ГАМК и Асп, повышение уровня Гли. Perry и соавторы [28]
также нашли повышение содержания Гли в
очаге эпилептогенеза.
Более полная информация о патохимии
эпилептогенеза выявляется при изучении корреляционных связей между нейроактивными
аминокислотами (особенно в кластерах с понижением или повышением концентрации
одной из них). Так при высоком содержании ГАМК
- прямая корреляционная зависимость между ГАМК-Глу (r-+0,715),при этом концентрация Глу повышена, а Глн –
снижена, существенно повышен уровень Гли. При
низком содержании ГАМК возможна
как положительная, так и отрицательная корреляционная зависимость между
ГАМК-Глу (r-±0,536), а при среднем уровне ГАМК – только
положительная (r-+0,453). По-видимому, пока не
истощена ГАМК-ергическая система, она отвечает компенсаторной активацией на гиперактивацию
глутаматергической медиации. В структурах с высоким содержанием Тау обнаружена тесная прямая корреляционная
зависимость между ГАМК-Глу (r-+0,997), Глу-Асп (r-+0,977), Тау-Гли (r-+0,928), Тау-Глн (r-+0,905). Прямые корреляционные связи между уровнями аминокислот тормозящих
и возбуждающих нейронную активность и продуктами их инактивации
свидетельствуют; с одной стороны, о повышенном функционировании всех
медиаторных систем в относительно сохранных структурах с повышенной
эпилептиформной активностью; с другой стороны,
о возможности компенсаторной активации тормозных систем в ответ на
активацию возбуждающих систем при отсутствии дефицита Тау. В верхневисочной
извилине при низких концентрациях Тау наблюдается обратная связь между, Тау-Глн (r- -0,840),
Глу-ГАМК (r- -0,794) - содержание ГАМК
достоверно снижено, и тесная прямая
зависимость между Глу-Асп (r-+0,980), что
говорит о преобладании возбуждающих систем и недостаточности тормозных [12,13].Таким
образом, в отделах головного мозга с высокой эпилептической активностью могут
быть структуры как с низким, так и с высоким содержанием тормозных и
возбуждающих медиаторов и, вероятно, решающим фактором в патогенезе является дисбаланс
функциональной активности этих систем (преобладание возбуждающих). Исследования
ЦСЖ являются отражением прижизненного состояния медиаторных систем мозга,
подтверждают данные изучения биоптатов
мозга, раскрывают патогенный механизм
запуска пароксизма и компенсаторный механизм выхода из пароксизма. При тотальной статистической обработке в
межпароксизмальный период в ЦСЖ
повышено содержание Глу в 2,5
раза, ГАМК – в 2,6 раза, Тау и Гли – в 2,3 раза . Во время больших судорожных
пароксизмов содержание Глу повышено в 4,8 раза, ГАМК – в 4,7 раза; во время
абсансов повышено содержание Асп в 1,3 раза, ГАМК – в 4,0 раза.То есть, по
данным среднестатистических величин активность как возбуждающих, так и
тормозных медиаторных систем у большинства
больных повышена; особенно она нарастает во время пароксизмов. Кластерный анализ выявляет неоднородность
(гетерогенность) метаболических нарушений . В межпароксизмальный
период в ЦСЖ снижено содержание ГАМК у
21% пациентов, Тау - у 16%; повышено содержание Глу у 50% пациентов, ГАМК – у
48%, Тау – у 31%, Гли – у 24%.У больных с трехкратным снижением содержания ГАМК
(18% от общего числа обследованных) ситуация наиболее неблагоприятная (припадки
частые), у них уровень Глу в 3 раза
повышен на фоне снижения амидирования Глу и Асп (концентрация Глн снижена на
28%, Асн – на 68%). У пациентов с относительно нормальным (13,1±0,8 мкМ)
содержанием Глу в ЦСЖ (в норме – 11,7±1,9 мкМ) концентрация ГАМК повышена в 3
раза, Тау – в 2,5 раза, припадки редкие
(вероятно, благодаря выраженной компенсаторной активности тормозных систем и
инактивации возбуждающих медиаторов
путем амидирования). По уровням Тау в
ЦСЖ больные делятся на 3 подгруппы: с низким (9,6±1,6 мкМ); средним (относительно нормальным)– от 25,0 до 43,0
мкМ; и с очень высоким (61,5±2,4 мкМ) содержанием в ЦСЖ. При низком уровне Тау
содержание как Глу, так и ГАМК, Гли у
всех пациентов повышено в 1,9-2,3 раза;
при высоком и среднем – нормальное или повышено в большей степени(в 2,6 - 3,0
раза) [11-14].Во время
пневмоэнцефалографического обследования у пациентов порой возникали
пароксизмы, что позволило (дробно
собирая ЦСЖ) наблюдать быструю смену баланса между возбуждающими и тормозными системами. Как правило, перед припадком содержание
Глу и Асп повышено в 2-6 раз (иногда существенно снижено содержание
продуктов их амидирования - Глн, Асн),
а ГАМК, Тау, Гли - снижено. Во время припадка резко компенсаторно (в 2-5
раз) повышается содержание ГАМК и Гли,
у некоторых пациентов – Тау и на этом фоне пароксизм прекращается [12-14]. Методологическое решение проблемы
нейрохимии очага эпилептогенеза
является весьма сложной задачей по многим причинам. Во-первых, четкого
ограничения очага эпилептогенеза от неповрежденной эпилепсией ткани мозга в большинстве случаев не существует, наблюдается
лишь зона максимальной эпилептической
активности и зона с менее выраженной активностью (вторичный или зеркальный
очаг) и остальные относительно сохранные отделы мозга [31]. Во-вторых,
представительство медиаторных систем в разных отделах мозга неоднородное [29,]. Одним из первых
нейрохимию очага в эксперименте исследовал Koyama [24], определяя вещества не только в ткани мозга,
но и в суперфузатах с коры. Накладывая кобальтовый порошок на переднюю или
заднюю сигмовидную извилину взрослых кошек, он выделил три периода: предсудорожный
(до 6 часов), судорожный (до 2-х суток), постсудорожный (до 70 суток).Перед
конвульсиями в суперфузатах с коры повышалась скорость высвобождения Глу и
снижалось высвобождение Глн в течение 90 мин после приложения кобальта; а в
коре, в области фокуса, в этот период
концентрация Глу, Асп, ГАМК и Тау
снижалась на 30% (снижение было менее значительным в контралатеральной части
коры). Спустя 90 мин после аппликации уровень Глу в суперфузате повышался в 10
раз, Асп в меньшей степени,а уровень
Глн снижался. Через 4 часа скорость высвобождения
Глу приближалась к норме. После судорог в фокусе понижались концентрации ГАМК, Асп и особенно резко –
Глу, а уровень Гли повышался на 114% (причем, содержание Глу и Асп снижалось
только в фокусе). Концентрации Гли по
мере удаления от фокуса, приближались к норме. Уровень Тау широко варьировал. Вышеприведенные данные наших исследований вполне соответствуют этим экспериментальным.
Эксайтотоксичность. При
гиперактивации возбуждающих медиаторных систем в межклеточных пространствах
головного мозга избыточно накапливаются глутамат и аспартат, формируется
эксайтотоксичность – повреждение нейронов вследствие нарушения ионного
гомеостаза, дисфункции митохондрий и активности клеточных систем. Основным
механизмом глутаматной нейротоксичности, запускающей апаптоз, является вход Са2+
через NMDA-каналы, накопление его митохондриями, инактивация
Са2+/Н+-АТФазы [2]. Длительное
воздействие глутамата приводит к деполяризации митохондрий, инактивации систем
плазматической мембраны, удаляющих Са2+ из цитозоля . В цитозоле и
митохондриальном матриксе повышается Na+ и
снижается К+, происходит набухание
митохондрий. Во внеклеточном пространстве накапливаются ионы К+ -
важнейший механизм вовлечения нейронов
в эпилептический процесс . Гибель
нейронов, связанная с эпилептическим статусом, в основном, зависит от гиперактивации
NMDA-рецепторов. Как NMDA-, так и AMPA-антагонисты
оказывают противосудорожное действие (например, фелбамат – NMDA-антагонист;
топирамат – AMPA-антагонист). Судороги
вызывают в синапсах длительную эпилептическую потенциацию как результат
активации NMDA-рецепторов, удаления
магниевого блока и повышения уровня внутриклеточного кальция[26]. Эпилептическое
гипервозбуждение инициированное эксайтотоксичностью глутамата ведет к
избыточной наработке оксида азота. Оксид азота и его производные окисляют тиольные группы белков митохондриальной
мембраны, что сопровождается высвобождением в цитозоль апоптогенных факторов –
каспаз. Массивное поступление оксида азота в клетку парализует энергетический обмен
(в частности, блокаду Са2+-зависимой АТФазы), инициирует одновременно необратимую блокаду анаэробного и митохондриального
синтеза АТФ и гибель нейронов (преимущественно
ГАМК-ергических и пирамидных
нейронов неокортекса). Наибольшая плотность поврежденных нейроцитов выявляется
в слоях II, III, IV височной коры [8]. Во время судорог наблюдается
максимальное повышение уровня NO. в коре, гиппокампе и амигдале , значительное падение
(на 45-60%) внутриклеточного уровня АТФ+АДФ+АМФ, фосфокреатинина, креатинина .После
деполяризации постсинаптической мембраны инактивация глутамата происходит
главным образом путем перемещения в
астроциты, где глутамат амидируется, превращаясь в глутамин, не обладающий
нейромедиаторной активностью. Это превращение
катализируется глутаминсинтетазой в микросомах астроцитов, а также
частично в олигодендроцитах. Уникальность
амидирования глутамата для ЦНС (где нет орнитинового цикла) состоит еще
и в том, что происходит обезвреживание потенциального нейротоксина – аммиака [6].Эксайтотоксичность
запускает «аберрантный» - эктопический нейрогенез в зубчатой фасции и поле СА4
гиппокампа у пациентов с височной эпилепсией. Параллельно с гибелью нейронов
образуются гранулярные клетки и неосинапсы. В гиппокампе, амигдале, пириформной
коре наблюдается усиленная пролиферация и гипертрофия астроцитов, избыточная
аккумуляция в них Глу и повышенное его высвобождение. Выраженность этих
проявлений зависит от частоты судорог, сохраняется в течение недель. «Судороги
порождают судороги» и дальнейшую потерю нейронов [5].
Печеночная энцефалопатия и гипергомоцистеинемия
формируются вследствие хронической или острой печеночной недостаточности, как
правило, сопровождают медикаментозную противосудорожную терапию и в тяжелых
случаях провоцируют эпилептогенез. Среди множества нейротоксических факторов следует выделить накопление
гомоцистеина и аммиака в крови, которые свободно проходят гематоэнцефалический
барьер (ГЭБ). При печеночной
недостаточности гипераммониемия возникает вследствие: 1) дефекта образования
мочевины в орнитиновом цикле в перипортальных гепатоцитах; 2) недостаточности энергозависимой
глутаминсинтетазы; 3) вследствие чрезмерного образования аммиака и меркаптанов
в кишечнике на фоне дисбактериоза. Под влиянием повышенной концентрации
неионизированного аммиака в крови нарушается
проницаемость ГЭБ, формируется аминокислотный дисбаланс в ЦНС [9]. Гомоцистеин
– структурный аналог глутамата запускает
экзайтотоксические реакции (реализуя
действие через ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы) повышает
уровень цитоплазматического Са2+, ингибирует
Na+/K+-АТФазы
посредством активных форм кислорода, приводит
к массированной программируемой клеточной смерти [1]. Гипергомоцистеинемия активирует медиаторы воспаления (NF-kβ, IL-1b, IL-6, IL-8);
оксидантный стресс (увеличивая продукцию супероксидного аниона); стресс
эндоплазматического ретикулума (путем активации NF-kβ и JNK-протеинкиназы, запускающей
программы апоптоза); образование гомоцистеин-тиолактона, встраивающегося в
структуру белков, снижающего их физиологическую активность, формирующего
аутоиммунный ответ на гомоцистеин-тиолактон-модифицированные белки [16,23]. Гомоцистеин-тиолактон
у крыс с кобальтовой эпилепсией
вызывает судороги подобные эпистатусу у человека [4]. При приеме вальпроатов,
карбамазепина, фенитоина, ламотриджина возможно повышение уровня гомоцистеина,
снижение концентрации фолатов и витамина В6 в плазме [32]. Нами была обнаружена
значительная гипергомоцистеинемия в плазме больных гепатитом С - концентрация гомоцистеина
(15,9 мкМ) была в 2,5 раза выше по сравнению с таковой у здоровых волонтеров
(6,2 мкМ); уровни Глу и Aсп повышены в
2,7 и 1,7 раза, соответственно; концентрация Тау снижена в 1,4 раза [16]. Токсический
гепатит сопровождается снижением содержания в стриатуме крыс глицина и ГАМК[10].
Компесаторные
механизмы, ограничивающие эпилептогенез. Эффекты ГАМК опосредуются
через три типа рецепторов: ГАМКА и ГАМКС - ионотропные
рецепторы контролируют вход в клетку ионов хлора; ГАМКВ - метаботропные повышают электропроводность
К+, уменьшают вход Са2+ в клетку, ингибируют высвобождение возбуждающих
медиаторов. Через ГАМКА рецепторы реализуется быстрое ингибирование
постсинаптических возбуждающих потенциалов, а через ГАМКВ – позднее
ингибирование. Из синаптической щели ГАМК быстро удаляется посредством
обратного захвата в глию и пресинаптические терминали, где катаболизируется пиридоксальзависимой ГАМК-трансаминазой. В головном мозге синтез ГАМК осуществляется
путем декарбоксилирования Глу также пиридоксальзависимым ферментом
глутаматдекарбоксилазой [30]. ГАМК – основной тормозный нейромедиатор в ЦНС, но
и привносит вклад в энергетику мозга
посредством ГАМК-шунта (от10 до 40%). Так, в коре больших полушарий соотношение
реакций ГАМК-шунта и цикла трикарбоновых кислот составляет около 1:1. Это
способ получения энергии в условиях ее дефицита в ЦНС, защита от гипоксических
повреждений при экстремальных состояниях. Нарушение энергообеспечения
провоцирует эпилептогенез [7,18].Таурин
является заменимой аминокислотой. Наиболее мощный путь биосинтеза Тау - окисление цистеина в цистеиновую кислоту,
которая затем декарбоксилируется в гипотаурин, окисляющийся до Тау . Декарбоксилаза
цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот использует пиридоксаль-5-фосфат в качестве кофермента. В ткани мозга человека
декарбоксилирование этих кислот происходит более интенсивно, чем в печени, что
говорит о большой важности Тау для
функционирования ЦНС. Taу обладает
радиопротекторным, антиоксидантным (активирует глутатионпероксидазу,
предупреждает липопероксидацию), мембраностабилизирующим действием, является
тормозным нейромодулятором, проявляет гепато- и кардиопротекторные, антиаритмические
и нормотензивные свойства [19].58% Taу поступает с пищей, 29% синтезируется de
novo, а 13% представлено остаточным пулом тканей. Тау, участвует в образовании
в печени парных желчных кислот (включая гепатопротектор – тaурохолевую) [10,19].Taу предупреждает
осмотический стресс путем активации Са2+-зависимой АТФазы, накопления К+, Mg2+ в
цитоплазме; предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает уровень сахара в
крови. Хелатируя двухвалентные катионы (Zn2+, Mg2+, Ca2+) Tau тем самым
активирует глутаминсинтетазу [19]. При введении in vivo в дозе 50 мг/кг массы
тела Taу оказывает более сильный противосудорожный эффект, чем ГАМК [21], оказывает противоэпилептический эффект
при различных моделях судорожных состояний, высоко эффективен при лечении
больных эпилепсией, особенно, в сочетании с пиридоксином [10,31]. Taу нормализует соотношение тормозных и возбуждающих
аминокислот-трансмиттеров в ЦНС при печеночной энцефалопатии [20] Наибольший лечебный эффект тауринотерапии наблюдался у
больных эпилепсией с пониженным уровнем Тау в ЦСЖ [12,14].
Метаболическая
терапия - способ коррекции функционирования
медиаторных систем. Хорошо известны негативные последствия
медикаментозной терапии эпилепсии [15,17]. Адекватная метаболическая терапия
способна: 1) предупреждать токсическую
компоненту и потенцировать
противосудорожный эффект медикаментозной терапии; 2) выполнять
патогенетически обоснованную противосудорожную терапию (в частности, при
дефиците таурина и пиридоксальфосфата); 3) выполнять гепатопротекторую роль; 5) поддерживать
минимально-терапевтические дозы при монотерапии и без обострений осуществлять
выбор противосудорожного препарата; 6) поддерживать синтез и высвобождение ГАМК, Гли, Тау; 7) предупреждать оксидантный стресс и гипергомоцистеинемию; 8)
нормализовать функции митохондрий посредством «корректоров тканевого дыхания»
- такими препаратами как коэнзим Q10, янтарная кислота, рибофлавин [9,14-16]. Нейропротективное
влияние метаболической терапии на ЦНС, в
определенной мере, ограничено
избирательностью ГЭБ в отношении
ее субстратов. Например, глюкоза, глутамин хорошо проходят ГЭБ, а глутамат не
проходит; таурин проницаем в ограниченном количестве. Этот эффект биологически
оправдан – ЦНС защищена от резких колебаний концентрации биологически активных
веществ в крови. Антиоксидантная терапия. Реакции
оксидантного стресса тесно связаны с глутаматной эксайтотоксичностью и
процессами энергетического метаболизма, образуя порочные круги патологических
превращений. Активные формы кислорода и
продукты перекисного окисления липидов тормозят активность Na+/K+-АТФаз (нарушая
энергозависимый ионный транспорт); ингибируют глутаминсинтетазу в астроглии;
нарушают обратный захват глутамата, тем самым способствуют его накоплению в
синаптической щели; нарушают структуру и функцию рецепторных белков, особенно,
белка G. В результате открытие потенциал-зависимых ионных
каналов, связанных с NMDA-рецепторами,
приводит к быстрому входу ионов Са2+ и Na+ в нейрон, усугубляя реакции глутамат-кальциевого
каскада; активируя кальций-зависимую NO-синтазу
обусловливает избыточную продукцию
радикала NO. и
пероксинитрита (ONOO-). Эти процессы приводят к усилению образования
активных форм кислорода (супероксид-анионa, гидроксил-радикалa), наработке гипохлорид-аниона, модификации липидов
клеточных мембран, индуцируют апоптоз [23]. Ряд антиоксидантов (среди них
альфа-токоферол) являются «ловушками» для свободных радикалов
кислорода. Витамин Е медленно встраивается в мембраны, поэтому не оказывает
быстрого лечебного эффектa.. Высокая антиоксидантная активность витамина Е проявляется
благодаря возможности накапливаться в тканях нервной системы . Его
антиоксидантное действие проявляется
как в наномолярных концентрациях (модулируя
сигнальные системы), так и в микромолярных (реагируя непосредственно со
свободными радикалами) [3]. Токоферол назначают от 100-300 мг до 600мг в сутки
в мышцы в течение 2-3недель (избыточное
введение снижает антиоксидантный эффект); витамин А – 100 000-300 000
МЕ в сутки внутрь 1-2 месяца (при более
высоких дозах и регулярном потреблении печени возможны токсические проявления);
витамин С – 300-500 мг внутрь 2 раза в день 1-2 месяца (при более высоких дозах
возможно прооксидантное действие); селен – от 20 до 200мг в сутки в мышцы или
СЕЛЕН-АКТИВ (50 мг селена) внутрь
1 раз в сутки в течение месяца при
очевидном дефиците селена (в норме - селенсодержащие продукты). Метаболическая терапия гипергомоцистеинемии
предусматривает активацию ферментов катаболизирующих гомоцистеин. Во-первых,
путем транссульфирования в цистатионин
при участии цистатионин-β-синтазы и витамина В6 – назначают 40-80
мг пиридоксальфосфата 2-4 раза в день
1-2 месяца (этот кофактор необходим также для синтеза ГАМК, Тау).Во-вторых,
путем реметилирования в метионин: с помощью метионинсинтазы – витамин В12 в
мышцы по 100мкг через день 1-1,5 месяца (В12 несовместим с растворами витаминов
В6, В1, С); полноценного
витамин-В12-содержащего питания (рыбное, мясное); а также обеспечения нормального функционирования
желудочно-кишечного тракта, определяющего всасывание этого кофактора.
Реметилирование в метионин с помощью метилентетрагидрофолатредуктазы – фолиевая
кислота от100-200 до 400мкг в сутки внутрь 1-2 месяца (одновременно с
витаминами В12 и В6). Тауринотерапия – по 400мг 1-2 раза в день 2 месяца внутрь
после еды (препараты – ОРТО-ТАУРИН-ЭРГО или ВИТАБС-ТАУРИН). При протоковом
холестазе – урсодезоксихолевая кислота внутрь
по 250 мг 2-4 раза в день до полного разрешения[9,16,22]. С целью
уменьшения образования аммиака в
кишечнике рекомендуется контроль за
потреблением белков (до 1г на 1 кг веса); энергоподдержка за счет
легкоусвояемых углеводов растительного происхождения; лактулоза, снижающая рН
среды в кишечнике и таким образом подавляющая аммониегенные бактерии, снижающая
абсорбцию аммиака; в тяжелых случаях – антибактериальные препараты
(ципрофлоксацин, рифаксимин) в течение
5-7 дней; препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени - L-орнитин-L-aспартат (Гепа-Мерц) и бензоат натрия.Гомоцистеин, меркаптаны
(производные метионина) привносят существенный вклад в формирование
гепатоэнцефалопатии, поэтому использование метионина при этом синдроме
противопоказано[9,16].
Литература
1. Болдырев А.А. // Нейрохимия, 2006; т.
23, № 3, с. 165-172.
2. Большаков А.П. // Нейрохимия, 2008;
т.25, №3, с. 157-169.
3. Власова Ю.А., Аврова Н.Ф. //
Нейрохимия, 2010; т.27, №3, с.202-208.
4. Воронина Т.А., Стойко М.И., Неробкова
Н.Л. и др. //Эксперим. клинич. фармакол.,
2002; №1, с.15-18.
5.
Гуляева Н.В. // Нейрохимия, 2010; т.27, №2, с.102-108.
6.Курбат
М.Н. // Нейрохимия, 2009; т. 26, № 3, с. 202-207.
7.Лелевич
В.В., Виницкая А.Г., // Нейрохимия, 2009; т.26, №4, с. 275-281.
8. Мотавкин П.А., Дудина Ю.В. // Тихоокеанск.
Медиц. ж., 2010; №1, с. 8-12.
9. Надинская
М.Ю. //Росс. ж. гастроэнт., гепатол., колопр.,1998; №2, с. 25-32.
10. Нефёдов Л.И.
//Весцi АН Беларусi, серия биол. наук, 1990; №5, с.99 - 106.
11. Поздеев В.К., Ильин А.П. //
Физиология человека, 1978; т.4, №1, с. 147-157.
12. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и
эпилепсия.// Л., Наука, 1983; 112 с.
13.
Pozdeev V.K. // Acta neurologica Napoli (Italy), 1985; v. 7,
№3/4, p.186-190.
14. Поздеев В.К.Метаболическая терапия эпилепсии//Псков,«Стерх»,
1995;140 с.
15. Поздеев В.К// Медлаин,
Экспресс, 2004; № 10 (175), с. 20-22.
16.
Pozdeev V.K., Pozdeyev N.V. // Biochemistry (Moscow)
Supplement Series B: Biomedical Chemistry, 2010; vol. 4, № 3, p.288-295 .
17. Пылаева О.А., Воронкова
К.В.// Фарматека, 2004; т. 9-10, № 87, с.33-41.
18. Розанов В.А. //Нейрохимия, 1988; т.7, № 4, с. 611-628.
19. Ярцев Е.И., Гольдберг Е.Д., Коменников Ю.А. Таурин
(фармакологические и противолучевые свойства). // М., Медицина, 1975; 158с.
20. Bernardini P., Fisher E. //Ann. Rev. Nutr., 1982; v. 2, p. 419-454.
21. Davidson N.
Neurotrasmitter amino acids. //London — N.Y., 1976, 179 p.
22. Huxtable R.J. //Physiol. Rev., 1992; v.72,
p.101-163.
23. Ji С., Karlowiyz N. //
World J. gastroenterol., 2004; v.10, №12, p.1669-1708.
24.
Koyama I. // Canad. J. Physiol.
Pharmacol., 1972; v.50, №8, p.740-752.
25.
McBain C.J., Mayer M.L. // Physiol. Rev., 1994; v.74, №3, p.723-760.
26. Meldrum B.S. // Journal of Nutrition, 2000; v.130, 1007S-1015S.
27.
Moir A., Ashcroft G., Crawford T. et al. // Brain, 1970; v.93, p.357-368.
28.
Perry T.L., Hansen S., et al// Arch. Neurol., 1975; v.32, №11, p.752-754.
29.
Roberts E.// Advances Neurolog., 1974; v.5, p. 127-143.
30. Treiman DM. //Epilepsia,
2001; v.42, Suppl. 3, p.8-12.
31.
Van Gelder N.M., Courtois A. // Brain Res., 1972; v.43, p.477-484.
32. Verrotti A., Greco R.,
Matera V., et al. // Pediatr. Neurol., 1999; v.21, p.611-614.