Химия и химические технологии/4. Химико-фармацевтическое производство

К.х.н. Белахов В.В.¹, д.х.н. Шенин Ю.Д.², д.м.н. Р.А.Аравийский³,

д.х.н. Ионин Б.И.⁴

¹Технион – Израильский институт технологии (химический факультет), Хайфа, Израиль; ²Всероссийский институт защиты растений, Санкт-Петербург (Пушкин), Россия; ³Научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н.Кашкина, Санкт-Петербург, Россия; ⁴Санкт-Петербургский технологический институт, Санкт-Петербург, Россия

Получение и медико-биологические свойства новых полусинтетических производных полиеновых макролидных антибиотиков (обзор)

Грибковые инфекции в настоящее время являются одной из важнейших проблем здравоохранения. Рост грибковых заболеваний вызывается продолжающимся загрязнением окружающей среды, повышением радиоактивного фона, нерациональным применением антибиотиков широкого спектра действия, интенсивным использованием цитостатиков, иммунодепрессантов и рядом других факторов [1, 2]. Среди таких заболеваний инвазивные микозы становятся все более актуальной проблемой практической медицины, что связано с увеличением численности иммуноскомпроментированных популяций пациентов [3, 4]. Ввиду этого эффективное применение антифунгальных препаратов, и прежде всего полиеновых макролидных антибиотиков (ПМА), в терапии различных форм микозов является важным фактором борьбы с грибковыми инфекциями.

Полиеновые макролидные антибиотики (ПМА) амфотерицин В, леворин, нистатин, пимарицин, кандицидин и другие широко применяются в медицинской практике для лечения как поверхностных, так и глубоких микозов [1, 5]. ПМА проявляют как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием этих антимикотиков с эргостеролом грибковой мембраны, что приводит к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Перспективы медицинского применения ПМА возросли в связи с выявлением их противовирусной активности [6], активности в отношении паразитических простейших [7], а также с возможностью использования этих антифунгальных антибиотиков как потенциальных противоопухолевых препаратов [8]. Особое значение ПМА приобретают при лечении грибковых заболеваний, осложняющих СПИД [9]. Вместе с тем ПМА, применяющиеся в медицинской практике, не в полной мере удовлетворяют потребности врачей-клиницистов из-за их ограниченной эффективности, связанной с низкой растворимостью в воде, высокой токсичностью, повышенной лабильностью при хранении, а также в связи с появлением резистентных видов патогенных грибковых микроорганизмов. Ввиду этого поиск новых производных ПМА с улучшенными медико-биологическими свойствами является актуальной задачей. В литературе описан целый ряд производных ПМА: эфиры, N-ацил- и N-гликозил производные, енаминовые и амидиновые производные, амиды, триметилсилильные производные, N-диалкильные производные, а также водорастворимые соли и комплексы [5, 10, 11]. Особое внимание исследователей привлекает в последние годы получение липосомальных производных ПМА, которые позволяют существенно снизить их токсичность, улучшить фармакокинетические характеристики и повысить стабильность [12, 13].

В настоящей обзорной статье кратко обобщены результаты исследований авторов за последние годы по химической модификации ПМА с целью получения новых полусинтетических производных этих антифунгальных препаратов и изучения их биологической активности.

В результате направленного поиска новых эффективных производных ПМА нами получена большая группа полусинтетических производных этих противогрибковых препаратов. Были синтезированы гидрофосфорильные производные нистатина [14], пимарицина [15], леворина [16], микогептина [17] и амфотерицина В [18] в результате взаимодействия этих ПМА с ароматическими альдегидами и фосфорноватистой кислотой (в условиях реакции Кабачника-Филдса), фторпроизводные амфотерицина В [19] и нистатина [20] по реакции с перфторангидридами карбоновых кислот, фторсодержащие эфиры леворина в результате этерификации с фторорганическими спиртами [21], N-триалкилсилильные производные нистатина по реакции с триалкилхлорсиланами [22, 23], N-бензильные производные амфотерицина В, полученные в условиях восстановительного аминирования [24]. Полусинтетические производные ПМА проявили выраженную противогрибковую активность в отношении большой группы патогенных грибковых микроорганизмов и, прежде всего дрожжеподобных грибов рода Candida, и имели в 2-3 раза меньшую токсичность по сравнению с исходными антибиотиками. Кроме того, химическая модификация ПМА позволяет вводить различные функциональные группы, например гидрофосфорильные, которые существенно увеличивают растворимость в воде полученных производных [14-18, 25], а также приводит к изменению спектра биологического действия. Так, дополнительными биологическими испытаниями выявлено, что ряд полусинтетических производных ПМА проявили также высокую противовирусную активность в отношении ДНК-содержащего вируса осповакцины и РНК-содержащих вирусов – онкогенного вируса саркомы Рауса и инфекционного вируса гриппа типов А и В [26, 27].

Таким образом, в результате химической модификации ПМА получен целый ряд новых полусинтетических производных с улучшенными медико-биологическими свойствами. Углубленные фармакологические испытания позволят определить их перспективность как потенциальных антимикотиков для медицинской практики.

Литература

1. Antifungal Agents: Advances and Problems, Ed. Jucker E., Basel, 248 р., 2003.

2. Zotchev S.B., Curr. Med. Chem., vol. 10, No. 3, 211-223, 2003.

3. Grillot R., Lebeau B., In Book : Antimicrobial Agents, Ed. Bryskier A., Washington, pp. 1260-1287, 2005.

4. Nosanchuk J.D., Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, vol. 1, No. 1, 75-84, 2006.

5. Omura S., Tanaka H. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice. Ed. Omura S., New York: Academic Press, pp. 351-404, 1984.

6. Шнейдер М.А, Чижов Н.П., Вопр. Вирусологии, т. 31, № 1, 18-31, 1986.

7. Golenser J., Domb A., Mini-Review. Med. Chem., vol. 6, Nо. 2, 153-162, 2006.

8. Coune A., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., vol. 24, Nо. 2, 117-121, 1988.

9. Hood S., Denning D.W., J. Antimicrob. Chemother., vol. 37, suppl. B, 71-85, 1996.

10. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А., Хим.-фарм. журн., т. 27, № 2, 14-21, 1993.

11. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Антибиотики и химиотер., т. 42, № 4, 34-46, 1997.

12. Linden P.K., Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 4, No. 11, 2099-2110, 2003.

13. Adler-Moore J.P., Proffitt R.T., Clin. Microbiol. Infect., vol. 14, suppl. 4, 25-36, 2008.

14. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Ионин Б.И. и др., Хим.-фарм. журн., т. 25, № 11, 45-48, 1991.

15. Belakhov V.V., Shenin Yu.D., Ionin B.I., Rus. J. Gen. Chem., v. 78, No. 2, 305-312, 2008.

16. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Ионин Б.И. и др., Антибиотики и химиотер., т. 35, № 8, 31-35, 1990.

17. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Хим.-фарм. журн., т. 41, № 6, 26-30 , 2007.

18. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Аравийский Р.А., Штильбанс Е.Б., Антибиотики и химиотер., т. 41, № 7/8, 4-8, 1996.

19. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Шатик Л.И., Аравийский Р.А., Антибиотики и химиотер., 43, № 12, 8-11, 1998.

20. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А., Хим.-фарм. журн., т. 32, № 2, 52-53, 1998.

21. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А., Хим.-фарм. журн., т. 41, № 9, 26-28, 2007.

22. Белахов В.В., Левина А.А., Шенин Ю.Д., Ионин Б.И., Хим.-фарм. журн., т. 25, № 3, 86-87, 1991.

23. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Хим.-фарм. журн., т. 42, № 6, 15-18, 2008.

24. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Хим.-фарм. журн., т. 41, № 7, 20-24, 2007.

25. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Труды международ. научно-практич. конф., посвящ. 85-летию Санкт-Петербургской гос. химико-фармацевт. академии. Санкт-Петербург: изд-во СПГХФА, (2004), сс. 322-324.

26. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А., Труды научн.-практ. конф. «Фармация из века в век», Санкт-Петербург, часть IV, сс. 104-109, 2008.

27. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А., Труды Российской научн.-практ. конф. «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения», Пермь, сс. 395-397, 2008.