Медицина/4. Терапія

Д.м.н. Є.Я.Ніколенко, к.м.н. К.В.Вовк, к.м.н. О.В.Сокруто, к.м.н. В.М.Савченко

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Україна,

Медичний факультет, кафедра загальної практики-сімейної медицини

Значення визначення факторів патогенезу хронічного панкреатиту в практиці сімейного лікаря

Сьогодення вносить свої корективи в вивчення та обґрунтування розвитку хронічного панкреатиту (ХП) та визначення подальшого його лікування. Кількість пацієнтів з цим захворюванням значно зростає з кожним роком, і більшість з них потребує амбулаторного лікування. Не зважаючи на інтенсивність діагностичних можливостей та фармакологічних засобів дане захворювання все ще важко діагностувати, а ефективність лікування ХП не досягає й 50%. Крім того всі елементи патогенезу все ще залишаються нез’ясованими. Більшість теорій мають багато спільних елементів патогенезу, розрізняючись лише окремими аспектами. В даній роботі розглядаються найбільш вивчені теорії патогенезу ХП.

Теорію загальної протоки (common channel) запропонував E.L. Opie в 1901 р. після виявлення ним конкременту у великому сосочку дванадцятипалої кишки (ДПК) - фатеровому сосці - у пацієнта, що помер від гострого панкреатиту (ГП). Автор припустив, що анатомічна близькість місць впадання жовчної і панкреатичної проток в ДПК через різноманітні причини може приводити до рефлюксу жовчі в ductus pancreaticus (головна панкреатична протока – ГПП) і пошкодженні підшлункової залози (ПЗ) детергентами жовчі.

Більш обґрунтованою є гідравлічна теорія (теорія обструкції протоків ПЗ). Панкреатостаз полегшує осадження кристалів кальцію в протоковій системі ПЗ з подальшою кальцифікацією білкового секрету, розвитком вторинного блоку і посилювання обструкції. Ацинарний комплекс піддається глибоким ультраструктурным змінам, потенцюється запальний процес з подальшим розвитком фіброзу, що залучає всі залозисті елементи дистальніше місця обструкції, що, природно, супроводжується зменшенням синтезу травних ферментів. Обструкція може бути на рівні ГПП («гіпотеза великої протоки») або на рівні дрібніших проток («гіпотеза малих проток»). Головною і найбільш частою причиною стриктури може бути стеноз великого сосочка ДПК (біліарний літіаз, пухлини ПЗ та власне великого сосочка ДПК, стеноз ГПП як наслідок перенесеного некротизуючого панкреатиту).

Отже, незалежно від рівня блоку і його початкового механізму недостатній відтік панкреатичного соку у поєднанні з підвищенням концентрації білка і в'язкості секрету призводить до преципітації білка з утворенням «білкових пробок», які частково або повністю закупорюють різні відділи панкреатичних проток.

Дуоденопанкреатичний рефлюкс. Вважають, що початковим етапом розвитку панкреатиту є порушення взаємин між панкреатичною секрецією, тиском в ГПП і ДПК. Підвищення тиску в просвіті ДПК призводить до рефлюксу її вмісту в ГПП з подальшою активацією у ньому протеаз, що може послужити поштовхом до розвитку ГП. Але хоча потенційна можливість виникнення ГП у фізіологічних умовах існує, рефлюкс дуже нетривалий, незначний за об'ємом і невідомо, чи відбувається при цьому внутрішньопротокова активація протеаз.

Літостатінова теорія. Відкриття білка панкреатичних каменів – літостатина, – що виявлений в панкреатичному соку і конкрементах ПЗ на рубежі 90-х років минулого століття, привернуло увагу багатьох наукових груп, Це обумовлювалося висунутою гіпотезою про здатність літостатина інгібувати утворення нерозчинних солей кальцію в перенасиченому кальцієм середовищі. Один з основних фактів цієї гіпотези – зниження концентрації літостатина в панкреатичному соку у хворих алкогольним ХП і у деяких пацієнтів неалкогольним ХП. Нещодавно з'явилися дані, які показують, що літостатин може сприяти виділенню дрібних кристалів, що легко вимиваються потоком панкреатичного соку.

Але є й альтернативна точка зору на біологічну роль літостатина. Нещодавно з'явилася гіпотеза, яка припускає, що механізм взаємодії літостатина з кальцієм не має принципового значення. Проте цей білок все ж таки грає істотну роль в утворенні внутрішньопротокового преципітату.

Теорія первинного клітинного пошкодження (теорія активації ферментів), згідно якої первинне клітинне пошкодження призводить до індукції активності внутріклітинних лізосомальних ферментів і ліпідпероксидази, збільшення кількості вільних радикалів кисню. У цих умовах стає можливою передчасна активація панкреатичних проферментів. Виявилось, що травні ферменти і лізосомальні гідролази мігрують в базолатеральну частину ацинарної клітини. Одним з важливих елементів теорії є виявлена підвищена активність лізосомальних ферментів в панкреатичному соку, що припускає можливість внутрішньопротокової активації трипсиногена.

В цілому активація панкреатичних ферментів розглядається як результат взаємодії між гідролазами і зимогенами. Активовані ферменти призводять до руйнування клітин паренхими, прогресуючого фіброзу і розвитку обструкції. Необхідний чинник реалізації цього механізму – «поломка» механізмів самозахисту ПЗ (на непошкоджену тканину ферменти не діють).

Теорія аутоактивації трипсиногена, за якою цей процес – унікальна особливість людського трипсиногена. На виникнення цієї теорії вплинули наукові відкриття в області мутацій генів катіонічного трипсиногена і панкреатичного секреторного інгібітору трипсину. Відомо, що в нормі фракція людського трипсиногена активується трипсином, який може каталізувати каскад активації трипсиногена і всіх інших проензимів. Цей процес регулюється, принаймні, двома різними лініями захисту: панкреатичний секреторний інгібітор трипсину та безпосередньо трипсин, який за допомогою механізму зворотного зв'язку гідролізує зв'язок, що сполучає дві кулясті області в R122Н інших молекул трипсину. Припускають, що саме передчасна активація трипсину грає основну роль в розвитку панкреатиту у людини.

Теорія активації хемокінів також заснована на припущенні можливості прямої патологічної дії на ациноцити. Згідно неї, незалежно від етіології панкреатиту первинні патофізіологічні механізми виявляються на рівні ацинарних клітин. Їх первинне пошкодження призводить до інтрапанкреатичної активації трипсиногена і блоку секреції ферментів. Надалі дуже швидко (в межах декількох хвилин) виділяються радикали кисню, що призводять до оксидативного стресу, пошкодження мембран клітинної органели і мембран самих ациноцитів. Запущений механізм перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) виснажує внутріклітинні антиоксидантні системи (АОС), зменшує зміст глутатіона і вітамінів А, Е, С, переміщення ядерного чинника kappa В (NF-кВ) у ядра. В перші 30 хвил. в ядрі NF-кВ індукує транскрипцію декількох генів-мішеней з подальшою внутрішньоклітинною транскрипцією хемокинів – моноцитхемотаксичного білка 1 (МСР-1), інтерлейкіна 8 (IL-8), інтерфероніндукуючого білка 10 і т. д. В межах наступної години відбувається транскрипція прозапальних цитокинів – IL-1, чинника некрозу пухлини α — tumor necrosis factor (TNF-α), IL-6 і міжклітинних молекул адгезії. В результаті експресії і викиду ациноцитами хемокинів індукуються активація і інтрапанкреатична інвазія моноцитів, макрофагів, Т-лімфоцитів і поліморфно-ядерних нейтрофілів, які экспресують вже власні прозапальні медіатори, включаючи хемокіни, цитокіни, оксид азоту, еластазу і так далі. У пацієнтів з ГП можлива друга хвиля запального пошкодження, зокрема інфекційний чинник, що є вторинним джерелом запальних медіаторів, які підсилюють системний запальний синдром відповіді і можуть також привести до смерті (гіпотеза «другого удару»).

Теорія співвідношення некрозу і фіброзу в контексті гіпотези про аутодеструкцію ПЗ. Згідно неї, запальні медіатори, які утворюються при ГП викликають некроз ПЗ. По мірі підключення дії імунних механізмів, порушення окислювальних процесів, ішемії процес стає персистуючим (хронічним), що веде до фіброзних змін в ПЗ. Більшість етіологічних чинників виникнення ХП відповідають таким при ГП. Отже, трипсиноген, хімотрипсиноген, проеластаза і профосфоліпаза А під дією різних чинників (ендо- і екзотоксинів, інфекційних агентів, ішемії, прямої травми та ін.) активуються у ПЗ, а не в ДПК, «перетравлюють» тканини ПЗ і навколишніх органів. Розвиваються набряк, пошкодження судин, інтерстиціальна кровотеча, коагуляційний і жировий некроз. Пошкодження ацинарних клітин призводить до подальшого вивільнення зимогенів, які також каскадно активуються, і потенціюють набрякові зміни. Кульмінацією цих подій є розвиток некротизуючого ГП, а при сприятливому результаті формується фіброз, властивий вже ХП.

Теорія про первинно- і вторинно-рецидивуючі форми ХП є комбінацією всіх вказаних вище теорій. З рядом її положень можна не погоджуватися, але в ній зроблений принципово вірний підхід – здійснений аналіз сучасних теорій патогенезу ХП, наявні суперечності розведені в дві принципово різні форми ХП, в кожній з яких вдалося об'єднати універсальні патологічні механізми. Авторами виділяється дві клінічні форми, що мають різні патогенетичні особливості.

Первинно-рецидивуюча форма (I тип) ХП. Стартовий запальний процес подібно ГП починається в паренхімі з інтрацинарної активації трипсину з трипсиногена. Порції трипсину, що вивільняються з ацинарних клітин, активують нові молекули трипсиногена, і виникає ланцюгова реакція. Підвищення рівня трипсину в крові стимулює функцію нейтрофілів, які першими спрямовуються у вогнище запалення, де оксиданти, лізосомальні ферменти, які вивільняються нейтрофілами, впливають на клітинні елементи і сполучну тканину цитотоксично і деструктивно. Активується процес ПОЛ клітинних, мітохондріальних, мікросомальних мембран з порушенням їх цілості і проникності і вивільненням з ацинарних клітин у навколишні тканини і кров протеолітичних травних і лізосомальних ферментів. Останні, що мають агресивні властивості, активно включаються в механізм запалення (пошкодження) тканин ПЗ. Знижується активність АОС за рахунок їх споживання на нейтралізацію вільних радикалів та унаслідок деструктивного впливу на них лізосомальних ферментів розвивається оксидативний стрес. За нейтрофілами у вогнищі запалення накопичуються мононуклеарні фагоцити з виділенням фібронектину, що знаменує перехід гострого запального процесу в ПЗ у фазу репаративної регенерації з розвитком фіброзних змін. Під час ремісії процес фіброзування продовжується тривало.

Вторинно-рецидивуюча форма (II тип) ХП. Запальний процес починається і тривало відбувається в інтерстиціальній тканині ПЗ, подібно до хронічних інтерстиціальних запальних захворювань легенів при активній участі мононуклеарних фагоцитів і незначній участі полінуклеарних фагоцитів.

Ініціюється запалення імунними комплексами, які виробляються на невідомі антигени, що мають спорідненість до тканини ПЗ. Взаємодіючи через Fc-рецептори мононуклеарних фагоцитів, вони стимулюють виділення з їх цитоплазми медіаторів, які ушкоджують паренхіму (оксиданти), активують фібробласти (фібронектин) з інтенсифікацією фіброгенеза, і цитокинів. Ця фаза запалення має латентний перебіг і не виявляється значними клінічними симптомами, тобто відповідає хронічному моноцитарно-інфільтративному (первинно-хронічному) запаленню. На якомусь етапі латентного перебігу унаслідок ініціації мононуклеарних фагоцитів імунними комплексами або самоактивації інтенсивно виділяється IL-8, який має хемотаксичні і стимулюючі нейтрофіли властивості. Нейтрофіли з'являються в зоні мононуклеарної інфільтрації (у вогнищі хронічного запалення ПЗ) і завдяки виділенню активних медіаторів запалення (оксиданти, лізосомальні ферменти, мієлопероксидаза) викликають загострення. Момент залучення до запалення паренхіми ПЗ знаменує перехід латентної форми в клінічну. Проте поширений фіброз ПЗ і атрофія паренхіми обмежують розвиток як високої активності ПОЛ, так і об'єм трипсиногена, що вивільняється. І в період загострення, і у фазу ремісії мононуклеарними фагоцитами виділяються фібронектин, а отже, фиброзуючий процес в ПЗ не припиняється.

Завершуючи огляд основних патогенетичних теорій ХП, слід зазначити, що, не дивлячись на безліч наукових досліджень, присвячених вивченню патологічних механізмів розвитку панкреатиту, багато елементів складної системи патогенезу ХП залишаються незрозумілими, а наявні наукові дані вельми суперечливими.