Биологические науки/9 Биохимия и биофизика
Проф.
Муравлева Л.Е., д.м.н. Молотов - Лучанский В.Б., д.б.н. Култанов Б.Ж.
к.м.н. Клюев Д.А., доц. Танкибаева Н.У., Кусаинова Д.С., Тулешова А.Ж., Калиева
Г.Т.
Государственный медицинский университет,
Караганда
К ВОПРОСУ О РОЛИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ФОРМИРОВАНИИ ПОРАЖЕНИЙ
ПОЧЕК ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Пусковым фактором развития поражений почек при сахарном диабете считается гипергликемия.
Наряду с этим обсуждается роль окислительного стресса
в развитии диабетической нефропатии [1, 2].
Нарушение
окислительного метаболизма при сахарном диабете связывают с увеличением
генерации свободных радикалов при аутоокислении глюкозы и истощением системы
антиоксидантной защиты [3]. Механизмы нефротоксичного действия продуктов
перекисного окисления различны. Выделяют следующие факторы: дисрегуляция тонуса почечных сосудов,
влекущая нарушение внутрипочечной гемодинамики; пролиферация гладкомышечных
клеток сосудов; снижение синтеза гепарансульфата, обеспечивающего зарядоселективность
базальных мембран почечных клубочков; образование продуктов перекисного
окисления липидов, обладающих цитотоксическим эффектом и нарушающих функцию проксимальных
канальцев почек [4].
Нашими
собственными экспериментальными исследованиями показано нарушение
окислительного метаболизма при развитии осложнений сахарного диабета. Установлено
нарушение перекисного окисления липидов (ПОЛ) и увеличение нитрозотиолов в почках
животных уже при стойком гипергликемическом состоянии до начала формирования диабетической
нефропатии [5,6].
Показана
способность активных форм кислорода (АФК) и гидроперекисей липидов модулировать
процессы сигнальной трансдукции [7-9]. В настоящее время известно более 20
редокс-чувствительных транскрипционных факторов, реагирующих на изменение
соотношения прокосидантов и антиоксидантов [10, 11].
АФК
способны активировать внутриклеточные протеинкиназы, ассоциированные с внутриклеточной
трансдукцией сигнала [12], что может быть причиной описанной ранее стойкой
активации протеинкиназы С при диабетических ангиопатиях [13]. АФК участвуют в активации транскрипционного фактора NF-kB [14], что
приводит к индукции ряда
провоспалительных цитокинов. Контроль активности NF-kB осуществляется
специальными ингибиторными белками IkB, которые препятствуют
транспорту NF-kB в ядро и его взаимодействию с ДНК. Высвобождение NF-kB из
комплекса с ингибиторными белками происходит после фосфорилирования их
протеинкиназами, которые активируются при участии АФК [15]. В результате
транспорта NF-kB в ядро и взаимодействия с ДНК происходит изменение экспрессии
генов, кодирующих факторы транскрипции, белки острой фазы, молекулы адгезии,
провоспалительные цитокины, регуляторы апоптоза и т.д. В этой связи, особенно следует отметить,
что NF-kB регулирует экспрессию генов
стресс-ответа, кодирующих синтез ангиотензина II, циклооксигеназы 2,
липооксигеназы, индуцибельной NO-синтазы, фосфолипазы
А2, непосредственно участвующих индукции окислительного стресса. Не менее
значимо участие NF-kB в экспрессии провоспалительных цитокинов.
Некоторые
провоспалительные цитокины, например, TNF-a, индуцируют
нарушение проницаемости сосудов, усиливают синтез поверхностных белков ICAM-1,
VCAM-1 и Е-селектина [19, 20]. Именно
молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1 опосредуют роллинг нейтрофилов и их
стойкую адгезию и движение через эндотелиальные межклеточные соединения, что
играет определенную роль в повреждении эндотелия при развитии осложнений
сахарного диабета. Эти процессы вносят свой вклад в нарушение капиллярного
кровотока, увеличивают проницаемость капилляров. Сами АФК оказывают
регулирующее воздействие на сосудистый тонус, что в условиях их избыточной
генерации приводит к вазоконстрикции [21].
Мощным
источником супероксиданионов является
ангиотензин II
[22], концентрация которого возрастает в тканях почек при диабете [2].
Супероксиданионы,
вступая в реакции рекомбинации с другими АФК, приводят к образованию высоко
реакционоспособных цитотоксичных радикалов, таких как гироксильные радикалы и
пероксинитрит, которые могут вызывать ультраструктурные повреждения клеток
почек с их последующей метаболической дисфункцией [23]. Пероксинитрит также
может расходоваться на нитрование белков с
образованием нитрозотиолов. Взаимодействие пероксинитрита с глутатионом
приводит к образованию тиильных радикалов глутатиона, обладающих мощным
прооксидантым эффектом [24, 25].
Нашими
исследованиями зафиксировано изменение активности аденозиндезаминазы, катализирующая
первую реакцию окисления аденозина.
Этот биохимический процесс имеет большое значение, поскольку при определенных
условиях под влиянием цитоников и/или в условиях гипоксии приводит к усилению
генерации супроксиданионов.
Следовательно,
при сахарном диабете наряду с генеральными источниками избыточной генерации АФК
в почках локально формируются условия для усиления образования
реакционоспособных активных форм кислорода. Это доказывает необходимость
дальнейших исследований метаболических нарушений при формировании диабетической
нефропатии.
ЛИТЕРАТУРА
1.Мухин Н.А., Шестакова М.В. Диабетическая
нефропатия. Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой.-
М.:Медицина,2000. - С.448-454.
2.Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия:
механизмы развития, клиника, диагностика, лечение. - М., 2003.- 68 с.
3.
Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo /
Bucala R., Makita Z., Koschinsky T. et al. // Proc. Nati.
Acad. Sci. USA.- 1993. - Vol.90.- P. 6434-6438.
4.Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева
Г.Г. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс: Пособие для врачей.-
М., 2003.- 86 с.
5. Молотов -
Лучанский В.Б. Динамика процессов окислительного метаболизма в почках
крыс на ранних стадиях развития диабетической нефропатии // Здоровье и болезнь.
– 2007.- № 7 (63).- С. 126-129.
6. Молотов-Лучанский В.Б., Кудрявцев С.С., Муравлева
Л.Е., Газалиев А.М. Влияние цитафата на состояние окислительного метаболизма у
крыс с диабетической нефропатией // Экспериментальная и клиническая
фармакология, 2005.- Т.68.- № 5.- С. 47-50
7.Suzuki Y.I., Forman H.J.,
Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction // Free Radic. Biol.
Med. -1997. - 22. - P. 269-285.
8.Gamaley
I.A., Klyubin I.V., Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation
of cellular function // Int. Rev. Cytol. -1999. -Vol.188. -P. 203-255.
9.Safa
O., Hensley K., Smirnov M.D. Lipid oxidation enhances the function of activated
proteinkinase C // J. Biol. Chem. -2001. - Vol.276. -P. 1829-1836.
10.Den
Hertog J., Groen A., van der Wijk T. Redox regulanion of protein - tyrosine
phosphatases // Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - Vol. 434.- P. 11-15.
11.Forman
H.J., Fucuto J.M., Torres M. Redox signaling: thiol chemistry defines which
reactive oxygen and nitrogen species can act as second messengers // Am. J.
Physiol. Cell. Physiol. - 2004.- Vol. 287- P. 246-256.
12.Gopalakrishna
R., Jaken S. Protein kinase C signaling and oxidative stress // Free Radic.
Biol. Med. -2000. - Vol.28. -P. 1349-1361.
13.Александровский Я.А. Молекулярные
механизмы взаимовлияния патологических
процессов при совместном протекании сахарного диабета и рака. Научные и клинические аспекты // Биохимия.- 2002.-
Т. 67, вып. 12.- С. 1611-1631.
14.Gies
D., Botero A., Shah S., Curry H.A. Intracellular oxidation/ reductation status
in the regulation of transcription factors NF-kappaB b AP-1|| Toxicol. Lett.-
1999.- Vol. 106.- P. 93-106.
15 Wu
G., Kral J.G. The NF-kB / IkB signaling
system: a molecular target in breast cancer therapy // J. Surg. Res.- 2005.-
Vol.123.- P. 1158-169.
16.
Brand M.D., Affourtit C., Esteves T.C. et al.
Mitochondrial superoxide: production, biological effects and activation
of uncoupling proteins // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37.- P.
755-767.
17.Lambert
A.J., Brand M.D. Superoxide production by NADH: ubiquinone oxidoreductase
(complex I) depends on pH gradient across the mitochondrial inner membrane //
Biochem. J.- 2004.- Vol. 382 (2).- P. 511-517.
18.Genova
M.L., Pith M.M., Beracchia A. et al. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation of
aging and pathology // Annals of New
York Academy of Sciences. - 2004. -
Vol. 1011. - P. 1268-1276.
19.
Meerschaert J., Furie M.B. The adhesion molecules used by monocytes for
migration across endothelium include CD11a/CD18, CD11b/CD18 and VLA-4 on
monocytes and JCAM-1, VCAM-1, and other ligands on endothelium // J. Immunol. -
1995.-Vol. 154.- №8.- P. 4099-4112.
20.Segerer
S., Nelson P.J., Schlondorff P. Chemokines, chemocine receptors, and renal
disease: from basis science to pathophysiologic and terapeutic studies // J.
Am. Soc. Nephrol.- 2000.- Vol.11.- № 1.- P.
152-176.
21.Rubanyi
C.M. Vascular effects of oxygen - derived free radicals // Free Radic. Biol.
Med.- 1988. - Vol. 4.- P. 107-121.
22.Qadri
F., Arens T., Schwartz E.C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
AT1-receptor antagonist restore nitric oxide synthase (NOS) activity and
neuronal NOS expression in the adrenal glands of spontaneously hypertensive
rats // Jpn. J. Pharmacol.- 2001.- Vol.85(4) .- P. 365-369.
23. Sakac V, Sakac M. Free oxygen radiacals and
kidney diseases-part I // Med Pregl. 2000 53(9-10). – P.463-74
24.Grisham M.B., Jourd’heuil D., Wink D.A.
Physiological chemistry of superoxide and nitric oxide interection // Advances
in DNA Damage and Repair N.Y. - 1999. - P.3071-3081.
25.Karoui
H., Hogg N., Frejaville C. еt al.
Characterization of sulfur - centered radical intermediates formed during the
oxidation of thiols and sulfite by peroxynitrite: ESP -spin trapping and oxygen
uptake studies // J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271.- P. 6000-6009.