Гаврилюк О.І., Гаврилюк М.І.

Буковинський державний медичний університет, Україна

Хінолони і фторхінолони як антимікробні засоби

Успіхи сучасної медицини в лікуванні інфекційних захворювань досягнуті завдяки використанню антибіотиків, сульфамідів, хінолонів та інших груп антибактеріальних хіміопрепаратів.

У медицині існує клас хінолонів, структурною основою якого є фрагмент 1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти. Початок цьому класу хіміопрепаратів було покладено ще в 1962 році із впровадженням у медичну практику налідиксової кислоти (невіграмону), а потім її близьких структурних аналогів: оксолінієвої, піромідієвої та піпемідієвої кислот. Перше покоління хінолонів володіло обмеженою за широтою спектру антибактеріальною активністю і використовувалося переважно для лікування інфекцій сечового тракту.

Друге покоління хінолонів представлено широким рядом похідних (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин та ін.), що містять у положенні 6 атом фтору, а в положенні 7 - залишок піперазину. Вони з’явилися на світовому фармацевтичному ринку в середині 80-х років і швидко завоювали визнання як препарати із виключно високим рівнем активності (у десятки і сотні раз перевершуючи b-лактамні антибіотики) і надшироким спектром антимікробної дії у відношенні грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також з порівняно низькою токсичністю, доброю фармакокінетикою і практично повною відсутністю резистентності.

Завдяки своїм унікальним характеристикам фторхінолони одразу привернули увагу провідних фармацевтичних фірм, які в короткий термін наладили промисловий выпуск серії (більше 20 найменувань) клінічно найважливіших фторхінолонів. Про бурхливий розвиток наукових досліджень у цій галузі можна зробити висновок за числом синтезованих речовин фторхінолонового ряду, що вже перевищило позначку 10 000.

Наступне покоління хінолонів представлено молекулами спарфлоксацину, ломефлоксацину і темафлоксацину, що містять два і три атоми фтору.

У літературі фторхінолони часто називають антибіотиками, особливо в тих публікаціях, які присвячені їх біологічній дії. Варто зазначити, що фторхінолони не мають відношення до біотехнології і є продуктами синтетичними. Це відрізняє їх від напівсинтетичних антибіотиків, окремі фрагменти яких отримують за допомогою мікроорганізмів.

Відрізняється і механізм дії фторхінолонів. Сполуки цього класу здатні проникати через клітинні мембрани і селективно впливати на розмноження бактерій шляхом інгібування бактеріальної ДНК-топоізомерази II (ДНК-гірази) - ферменту, що відповідає за розрив і відновлення суперскрученої спіралі ДНК. Згідно сучасних уявлень, молекули хінолону зв’язуються із ДНК, утворюючи складний комплекс із чотирьох молекул фторхінолону, подвійної спіралі ДНК- і ДНК-гірази. Утворення такого комплексу виникає в той момент, коли гіраза розрізає обидва ланцюги ДНК. Тим самим порушується процес розмноження бактерій. Варто зазначити, що механізм дії фторхінолонів принципово відрізняється від механізмів дії інших груп бактеріальних препаратів: пеницилінів, цефалоспоринів, аміноглікозидів, сульфамідів, що особливо важливо для лікування інфекційних захворювань, які викликані резистентними до цих препаратів штамами бактерій.

Методи побудови вуглеводного каркасу хінолонових молекул добре відомі, і синтез їх фторованих похідних не представляв би проблеми, якби атоми фтору можна було б ввести у вже готові хінолонові молекули. Оскільки пряме введення атомів фтору в ароматичне кільце пов’язане із значними труднощями, цілком зрозуміло, що стратегія синтезу фторхінолонів повинна базуватись на використанні похідних речовин, які вже містять атоми фтору, причому в строго визначеному положенні ароматичного кільця. Ретроспективний аналіз показує, що для отримання 6-фторхінолонів придатні 3-галоген-4-фторзамісні аніліни або 2,4-дігалоген-5-фторзамісні бензойні кислоти.

Роботи з синтезу більш вдосконалених молекул фторхінолонів тривають, і одним із перспективних напрямків пошуку є створення антибактеріальних агентів із подвійним механізмом дії. Одним із недоліків цефалоспоринової групи антибіотиків є порівняно низька стійкість C-N-зв’язку циклічного аміду до дії бактеріальних b-лактамаз. Цього недоліку позбавлені так звані антибіотики подвійної дії, що являють собою за своєю хімічною структурою гібриди цефалоспоринів із фторхінолонами.

Завдяки останнім досягненням хіміотерапії, що особливо яскраво проявились у створенні повністю синтетичних фторхінолонових препаратів, у тому числі оптично активних, ми достатньо захищені сьогодні від нашестя мікробів недивлячись на їх постійні мутації і виникнення нових, резистентних до окремих антибіотиків штамів мікроорганізмів.

Література:

1. Панасенко А.И., Парченко В.В., Маковик Ю.В. и др. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. – 2003. – Вип.10. – С. 77-78.

2. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. – М.: Химия, 2001. – С. 147-156.

3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. - М.: Биоинформ, 1995. 208 с.

4. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов // Соросовский Образовательный Журнал. - 1998.- № 1. С. 49.